Inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la

que

A y B son cada uno fenilo;

D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomosseleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de losgrupos D y E sea distinto de imidazol;

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, R310 -C(O)-; y

cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo,cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo,heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd,(NRcRd)alquenilo, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd15 )carbonilo.

Inhibidores del virus de la Hepatitis C

La presente divulgación se dirige de forma general a compuestos antivirales, y de forma más específica se dirige a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC) , a composiciones que comprende tales compuestos, y a procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A.

El VHC es un grave patógeno humano, que infecta una cantidad estimada de 170 millones de personas a escala mundial - aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción importante de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En la actualidad, la terapia más efectiva contra el VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que produce una eficacia prolongada en el 40% de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que como monoterapia el alfa-interferón pegilado es superior al alfa-interferón sin modificar. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción importante de los pacientes no desarrollan una reducción prolongada en la carga viral. Por lo tanto, existe una necesidad clara y percibida desde hace mucho tiempo para el desarrollo de productos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y de la amplia semejanza de la región no traducida 5’, se ha clasificado al VHC en un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae poseen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas a través de la traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y sencillo.

Se encuentra una considerable heterogeneidad dentro de los nucleótidos y la secuencia codificada de aminoácidos en todo el genoma del VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución a nivel mundial, y la relevancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC se muestra esquiva a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos en la patogénesis y la terapia.

La cadena sencilla del genoma de ARN del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y posee un marco sencillo de lectura abierto (ORF) que codifica una gran poliproteína sencilla de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples lugares mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera se cree que es una metaloproteasa y produce la escisión de la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de la proteína NS3 (también denominada en el presente documento proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores corriente debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Parece que la proteína NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente asistiendo en la localización de membrana de la proteína NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para el procesamiento de sucesos, aumentando la eficacia proteolítica de todos los sitios. La proteína NS3 también exhibe actividades nucleósido trifosfatasa y RNA helicasa. La proteína NS5B (también denominada en el presente documento VHC polimerasa) es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que esta involucrada en la replicación del VHC.

Se desea que los compuestos útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VHC inhiban de forma selectiva la replicación viral del VHC. En particular, se desean los compuestos que son eficaces en la inhibición de la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del VHC se describe, por ejemplo, en Tan, S. L., Katzel, M. G. Virology 2001, 284, 1-12; y en Park, K. J.; Choi, S. H, J. Biological Chemistr y 2003.

En un primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y B son cada uno fenilo;

D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y R3-C (O) -; y cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo.

En una primera realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno de los grupos D y E es imidazol.

En una segunda realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de los grupos D y E se selecciona entre pirazol, triazol, y oxadiazol.

En una tercera realización del primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 se selecciona entre alcoxi y arilalquilo.

En un segundo aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y R3-C (O) -; y cada R3 se selecciona independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo.

En un tercer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y R3-C (O) -; y cada R3 se selecciona independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo.

En una primera realización del tercer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y B son cada uno fenilo; D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, R3-C (O) -; y cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno de los grupos D y E es imidazol.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de los grupos D y E está seleccionado entre pirazol, triazol, y oxadiazol.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 está seleccionado entre alcoxi y arilalquilo.

5. Un compuesto de Fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene en uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; R3 y R4 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y R3-C (O) -; y cada R3 están seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo.

6. Un compuesto de Fórmula (III)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D y E son cada uno un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y R3-C (O) -; y cada R3 es seleccionado independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que D y E es seleccionado independientemente entre imidazol, pirazol, triazol, y oxadiazol; a condición de que al menos uno de los grupos D y E sea distinto de imidazol; y a condición de que tanto D como E estén cada uno sustituidos a través de los átomos de carbono; y R3 es seleccionado entre alcoxi y arilalquilo.

8. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición de la reivindicación 8 que comprende de forma adicional uno o más compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC.

10. La composición de la reivindicación 9 en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

11. La composición de la reivindicación 10 en la que el interferón es seleccionado entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una infección por el VHC.

13. El compuesto de la reivindicación 12 que comprende adicionalmente el uso de uno o más compuestos adicionales que poseen actividad anti-VHC antes de, después de, o de forma simultánea al compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

15. El compuesto de la reivindicación 14 en el que el interferón es seleccionado entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.