Inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

L se selecciona entre un enlace,

-HC≥CH-, y R1 y R2 son ; o

R1 es y

R2 se selecciona entre

en las que " " indica el punto de unión a la molécula precursora;

R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halo;

cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo;

cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo;

R6a es hidrógeno o alquilo, en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo de tres miembros condensado con un átomo de carbono adyacente;

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y -C(O)R8; y

cada R8 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclililalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd25 )alquilo.

en donde el arilo y la parte arilo del arilalcoxi y el arilalquilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy30 )alquilo, oxo y -P(O)OR2, en donde cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; y en donde la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y en donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro; el término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo en donde la parte alquilo del arilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi y -NRcRd, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, -NRxRy y oxo;

el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo, en donde la parte alquilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, arilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRcRd, en donde el arilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRxRy;

el término "(NRcRd)alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos -NRcRd, en donde la parte alquilo del (NRcRd)alquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre alcoxi, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfanilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi y (NReRf)carbonilo; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro;

cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRxRy25 , en donde el arilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro; heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, - NRxRy, (NRxRy )alquilo y oxo, en donde la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y en donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro;

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, heterociclilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf)alquilo, (NReRf)alquilcarbonilo, (NReRf)carbonilo, (NReRf)sulfonilo, -C(NCN)OR', y -C(NCN)NRxRy, en donde R' se selecciona entre alquilo y fenilo sin sustituir, y en donde la parte alquilo del arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el heterociclilalquilo y el heterociclilalquilcarbonilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con un grupo -NReRf; y en donde el arilo, la parte arilo del arilalcocarbonilo, el arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el arilcarbonilo, el ariloxicarbonilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxicarbonilo, el heterociclilalquilo, el heterociclilalquilcarbonilo, el heterociclilcarbonilo y el heterocicliloxicarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro; Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, (ciclolalquil)alquilo sin sustituir, heterociclilo sin sustituir, heterociclilalquilo sin sustituir, (NRxRy)alquilo y (NRxRy)carbonilo;

Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterociclilo sin sustituir y (NRx'Ry')carbonilo, en donde Rx' y Ry' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.

Inhibidores del virus de la hepatitis C Campo de la divulgación

La presente divulgación se refiere generalmente a compuestos antivirales, y más específicamente se refiere a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C (VHC), composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para inhibir la función de la proteína NS5A.

Antecedentes de la divulgación

El VHC es uno de los principales patógenos en humanos, infectando a aproximadamente 17 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia huma tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

El tratamiento estándar para VHC actual, que emplea una combinación de interferón pegilado y ribavirina, tiene una tasa de éxito no óptima en lograr una respuesta viral sostenida y causa numerosos efectos secundarios. Por tanto, hay una necesidad clara y perceptible de desarrollar terapias efectivas para satisfacer esta necesidad médica no resuelta.

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la extensa similaridad en la región 5' no traducida, se ha clasificado al VHC como un género separado de la familia Flaviridiae. Todos los miembros de la familia Flaviridiae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas a través de la traducción de un único e ininterrumpido marco de lectura abierto.

Se encuentra una considerable heterogeneidad entre la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada dentro del genoma de VHC debido a la elevada tasa de error del ARN codificado dependiente de ARN polimerasa que carece de capacidad de corrección. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 5 subtipos distribuidos por todo el mundo. La importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC ha demostrado una propensión a las mutaciones que surgen durante el tratamiento en monoterapia, por lo que son deseables opciones de tratamiento adicionales para su uso. El posible efecto modulador de los genotipos en la patogénesis y el tratamiento sigue siendo difícil de alcanzar.

El genoma monocatenario de ARN del VHC tiene una longitud de aproximadamente 95 nucleótidos y tiene un solo marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína de aproximadamente 3 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y que escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serín proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también llamada en el presente documento proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3-NS4A, y en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, y NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece que tiene múltiples funciones actuando tanto como cofactor para la proteasa NS3 y asistiendo en la localización en membrana de NS4 y otros componentes de la replicasa viral. La formación de un complejo NS3-NS4A es necesaria para una adecuada actividad de proteasa que de como resultado una eficiencia proteolítica aumentada de los sucesos de escisión. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y de ARN helicasa. NS5B (también citada en el presente documento como VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está involucrada en la replicación del VHC con otras proteínas de VHC, incluyendo NS5A, en un complejo de replicasa.

Los documentos WO 28/21936 y WO 28/21927 (correspondientes al documento US 29/6814) desvelan compuestos que inhiben la función de NS5A y que son por tanto útiles para el tratamiento de infecciones por VHC.

Se desea que los compuestos útiles para tratar a pacientes infectados por VHC inhiban selectivamente la replicación viral del VHC. En particular, se desean compuestos que sean efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del VHC se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: S. L. Tan, y col., Virology, 284:1-12 (21); K.-J. Park, y col., J. Biol. Chem., 3711-3718 (23); T. L. Tellinghuisen, y col., Nature, 435, 374 (25); R. A. Love, y col., J. Virol, 83, 4395 (29); N. Appel, y col., J. Biol. Chem., 281, 9833 (26); L. Huang, J. Biol. Chem., 28,36417 (25); C. Rice, y col., W2693867.

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L se selecciona entre un enlace,

-HC=CH-, y

R1 y R2 son

o

R1 es

R2 se selecciona entre

f

R5

R6

en las que indica el punto de unión a la molécula precursora;

R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halo; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo;

R6aes hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo puede formar opcionalmente un anillo de tres miembros condensado con un átomo de carbono adyacente;

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y -C()R8; y

cada R8 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo, y (NR°Rd)alquilo.

En una primera realización del primer aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es un enlace. En una segunda realización del primer aspecto, R1 es

R6

y

R2 se selecciona entre

R*

R7

y

En una tercera realización del primer aspecto, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, y R6a es alquilo, en el que el alquilo forma un anillo condensado de tres miembros con un carbono adyacente.

En una cuarta realización del primer aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es un enlace, R y R2 son cada uno

cada R5 es hidrógeno, cada R6 es metilo; y cada R4 es cloro.

En una quinta realización del primer aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es un enlace y cada uno de R1 y R2 es

En una sexta realización del primer aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es

fs-f

En una séptima realización R1 y R2 son cada uno

R6

En una octava realización, R5 es hidrógeno y R6 es metilo.

En un segundo aspecto la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera realización del segundo aspecto la composición comprende además uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad anti VHC. En una segunda realización del segundo aspecto al menos uno de los componentes adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización, el interferón se selecciona de entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, Interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau de linfoblastoide.

En una cuarta realización del segundo aspecto de la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de entre interleucina 2, Interleucina 6, Interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de respuesta de un tipo de linfocitos T colaboradores, ARN de interferencia, ARN anti sentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosín 5'-monofosfato deshidrogenasa,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L se selecciona entre un enlace,

44

-HC=CH-, y

R1 y R2 son

;o

R1 es

R2 se selecciona entre

t

en las que " indica el punto de unión a la molécula precursora;

R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y halo; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo;

R6aes hidrógeno o alquilo, en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo de tres miembros condensado con un átomo de carbono adyacente;

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y -C()R8; y

cada R8 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclililalquilo, (NR°Rd)alquenilo y (NRcRd)alquilo.

en donde el arilo y la parte arilo del arilalcoxi y el arilalquilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyeles seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialqullo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alqullo, oxo y -P()R2, en donde cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; y

en donde la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y en donde el segundo grupo arito, la parte arito del arilalquilo, la parte arito del arilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, hato, haloalcoxi, haloalquilo y nitro; el término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arito en donde la parte alquilo del arilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, hato, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi y -NR°Rd, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arito sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, -NRxRy y oxo;

el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo, en donde la parte alquilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, arilo, hato, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NR°Rd, en donde el arito está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arito sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRxRy;

el término "(NR°Rd)alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos -NR°Rd, en donde la parte alquilo del (NR°Rd)alquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre alcoxi, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfanilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi y (NReRf)cartx>nilo; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, hato, haloalcoxi, haloalquilo y nitro;

cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arito, ciano, hato, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRxRy, en donde el arito y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, hato, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro; heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, hato, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, - NRxRy, (NRxRy)alquilo y oxo, en donde la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y en donde el arito, la parte arito del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, hato, haloalcoxi, haloalquilo y nitro;

R° y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arito, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, heterociclilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf)alquilo, (NReRf)alquilcarbonilo, (NReRf)carbonilo, (NReRf)sulfonilo, -C(NCN)OR', y -C(NCN)NRxRy, en donde R' se selecciona entre alquilo y fenilo sin sustituir, y en donde la parte alquilo del arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el heterociclilalquilo y el heterociclilalquilcarbonilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con un grupo -NReRf; y en donde el arito, la parte arilo del arilalcocarbonilo, el arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el arilcarbonilo, el ariloxicarbonilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxicarbonilo, el heterociclilalquilo, el heterociclilalquilcarbonilo, el heterociclilcarbonilo y el heterocicliloxicarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro; Re y R'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arito sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, (ciclolalquil)alquilo sin sustituir, heterociclilo sin sustituir, heterociclilalquilo sin sustituir, (NRxRy)alquilo y (NRxRy)carbonilo;

Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arito sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterociclilo sin sustituir y (NRx'Ry')carbonilo, en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es un enlace.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es

R5

R2 se selecciona entre

R5

V

R7

R6

y

t

4. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es hidrógeno, R6 es metilo y R6a es alquilo, en donde el alquilo forma un anillo condensado de tres miembros con un carbono adyacente.

5. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno

R7

6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es

7. Un compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno

R5

R7 -

8. Un compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es hidrógeno y R6 es metilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre

((1 S)-1 -(((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-1 -metil-3-pirazo-lidinil)-1 H-imida zol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metil-1 -pirazolidinil)carbon¡l)-2-metilpropil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil((5S)-2-metil-5,1 -pirazolidin-diil)((1 S)-2-oxo-1 -(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetilo;

(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((5S)-2-metil-5,1 -pirazolidin-diil)((2S)-1 -oxo-1,2-butanedi-il)))biscarbamato de dimetilo;

((1R)-2-((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-1-metil-3-pirazolidinil)-1H-imidazol-5 -il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metil-1 -pirazolidinil)-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metilo; (4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil((5S)-2-metil-5,1-pirazolidin-diil)((1 R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbama to de dimetilo;

((1S)-1-(((5S)-5-(4-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-1- metil-3-pirazolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metil-1-pirazolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carb amato de metilo;

(4,4'-bifenildiilbis((4-cloro-1 H-imidazol-5,2-diil)((5S)-2-metil-5,1 -pirazolidinediil)((2S)-1 -oxo-1,2- butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;

((1 S)-1 -(((5S)-5-(5-(4-((4-(2-((3S)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-1 -metil-3-pirazolidinil)-1 H-imi dazol-5-il)fenil)etinil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metil-1 -pirazolidinil)carbonil)-2-metil-propil)carbamato de metilo; ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((1 R,3S,5R)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-azabic iclo[3.1.]hex-3-il)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metil-1 -pirazolidi- nil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo;

2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil))di(1 -pirazolidinecarboxilato) de dibencilo;

((1 S)-1 -((2-(4-(4'-(2-(2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-1 -pirazolidinil)-1 H-imidazol- 4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirazolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo;

(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil-2,1-pirazolidinediil((1 R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))bis-carbamato de

dimetilo; y,

((1S)-1-(((5S)-5-(4-cloro-5-(4'-(4-cloro-2-((3S)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-1- metil-3-pirazolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-im idazol-2-il)-2-metil-1 -pirazolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metilo.

1. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente comprendiendo adicionalmente uno o dos compeustos adicionales que tienen actividad anti-VHC.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que el interferón se selecciona de entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón tau de linfoblastoide.

13. La composición de la reivindicación 1, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de respuesta de un tipo 1 de linfocitos T colaboradores, ARN anti sentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosín 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

14. La composición de la reivindicación 1, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir el funcionamiento de una diana seleccionada entre metaloproteasa de VHC, serín proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, egreso de VHC, proteína NS5A de VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección por VHC en un paciente.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 que además comprende administrar uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad anti VHC antes de, después de o simultáneamente con el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que al menos uno de los compuestos adicionales es como se define en las reivindicaciones 11 a 14.