INHIBIDORES DE TROMBINA BIVALENTES.

LA HIRUDINA ES EL INHIBIDOR MAS POTENTE Y ESPECIFICO DE LA TROMBINA Y SE DERIVA DE LA SANGUIJUELA MEDICINAL,

INHIBE LA TROMBINA CON UN VALOR CONSTANTE DE DISOCIACION DE EQUILIBRIO (K{SUB,I}) DE 2.2 X 10{SUP,-14} M. LOS INHIBIDORES SINTETICOS DE LA TROMBINA HAN SIDO DISEÑADOS EN BASE A LA SECUENCIA DE LA HIRUDINA PERO CON UN TAMAÑO DRAMATICAMENTE REDUCIDO. EL SEGMENTO INHIBIDOR DE LA ZONA ACTIVA, HIRUDINA{SUP,1-48}, HA SIDO SUSTITUIDO POR INHIBIDORES DE ZONA ACTIVA DEL TIPO SIN SUBSTRATO, PEQUEÑOS DE LA TROMBINA, POR EJEMPLO DANSIL-ARG-(ACIDO DPIPECOLICO). EL SEGMENTO DE UNION TAMBIEN HA SIDO MODIFICADO UTILIZANDO UNA COMBINACION DE {OE}-AMINOACIDOS PARA REDUCIR EL PESO MOLECULAR PERO RETENIENDO UNA LONGITUD SUFICIENTE PARA EXPANDIR LOS DOS DOMINANTES DE UNION PRINCIPALES. ENTRE LOS INHIBIDORES DESIGNADOS, EL DANSYL-ARG-(ACIDO D-PIPECOLICO)-(12ACIDO AMINODODECANOICO)-4-ACIDO AMINOBUTIRICO)-ASP-TYR-GLU-PROILE-PRO-GLU-GLU-ALA- (L-{BE}-CICLOHEXILALAMINO)-(D-GLU)-OH HA MOSTRADO LA AFINIDAD MAS ALTA Y PRESENTA UNA INHIBICION DE TIPO COMPETITIVO. LA INCORPORACION DEL SEGMENTO INHIBIDOR DE ZONA ACTIVA DE TIPO SIN SUBSTRATO Y EL ENLAZADOR DE {OE}AMINOACIDO DENTRO DE LOS INHIBIDORES BIVALENTES DE LA TROMBINA NO SOLAMENTE MEJORARON LA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA TROMBINA IN VITRO HASTA EL NIVEL PM, SINO QUE VENCIERON LA SUSCEPTIBILIDAD PROTEOLITICA EN EL NIVEL DE LA UNION SEPARABLE "NORMAL" Y CONFIRIERON UNA ALTA EFECTIVIDAD IN VIVO.

Tipo: Resumen de patente/invención.

Solicitante: NATIONAL RESEARCH COUNCIL OF CANADA.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 1200 MONTREAL ROAD,OTTAWA ONTARIO K1A OR6.

Inventor/es: KONISHI, YASUO, SZEWCZUK, ZBIGNIEW, TSUDA, YUKO.

Fecha de Publicación: 1 de Marzo de 2001.

Fecha Solicitud PCT: 25 de Octubre de 1994.

Fecha Concesión Europea: 10 de Enero de 2001.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K38/58 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de sanguijuelas, p. ej.: hirudina, eglina.
C07K14/815 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de sanguijuelas, p. ej. hirudina, eglina.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Finlandia, Oficina Europea de Patentes, Lituania, Letonia, Armenia, Australia, Barbados, Bulgaria, Brasil, Bielorusia, Canadá, China, República Checa, Georgia, Hungría, Japón, Kenya, Kirguistán, República de Corea, Kazajstán, Sri Lanka, República del Moldova, Madagascar, Malawi, Sudán, Burkina Faso, Benin, República Centroafricana, Congo, Costa de Marfil, Camerún, Gabón, Guinea, Malí, Mauritania, Niger, Senegal, Chad, Togo, Organización Africana de la Propiedad Intelectual, República Popular Democrática de Corea, Organización Regional Africana de la Propiedad Industrial, Swazilandia.

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