Inhibidores de serina proteasas.

Mezcla de compuestos diastereoméricos, caracterizada porque comprende:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, en la que C* representa una mezcla delos isómeros R y S; y el isómero R es más del 50% de la mezcla en relación con el isómero S en la posición10 C*.

Inhibidores de serina proteasas Sector de la técnica La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C. Como tales, actúan interfiriendo con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y son útiles como agentes antivirales. La invención se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos o bien para su uso ex vivo o bien para la administración a un paciente que padece infección por VHC. La invención también se refiere al uso de una composición que comprende un compuesto de esta invención en métodos de tratamiento de una infección por VHC en un paciente.

Estado de la técnica

La infección por el virus de la hepatitis C (“VHC”) es un apremiante problema médico humano. El VHC se reconoce como el agente causal de la mayoría de los casos de hepatitis no A no B, con una prevalencia estimada en seres humanos del 3% globalmente [A. Alberti et al., “Natural Histor y of Hepatitis C, ” J. Hepatology, 31., (Supl. 1) , págs. 17-24 (1999) ]. Casi cuatro millones de individuos pueden resultar afectados sólo en los Estados Unidos [M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, págs. 437-455 (1994) ; M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States, ” J. Hepatology, 31., (Supl. 1) , págs. 88-91 (1999) ].

Con la primera exposición al VHC sólo aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollan hepatitis clínica aguda, mientras que otros parecen resolver la infección espontáneamente. En casi el 70% de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que persiste durante décadas [S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis, ” FEMS Microbiology Reviews, 14, págs. 201-204 (1994) ; D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C, ” J. Viral Hepatitis, 6, págs. 35-47 (1999) ]. Esto da como resultado habitualmente inflamación hepática recurrente y que empeora progresivamente, que a menudo conduce a estados patológicos más graves tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, págs. 211-220 (1994) ; I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, págs. 6547-6549 (1990) ]. Desgraciadamente, no hay tratamientos ampliamente eficaces para la progresión debilitante del VHC crónico.

El genoma del VHC codifica para una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q.L. Choo, et al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, págs. 2451-2455 (1991) ; N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, págs. 9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, ” J. Virol., 65, págs. 1105-1113 (1991) ]. Se supone que las proteínas no estructurales (NS) del VHC proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS se derivan mediante escisión proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 y NS4/5 Junctions, ” J. Virol., 67, págs. 3835-3844 (1993) ; A. Grakoui et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, ” J. Virol., 67, págs. 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui et al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, ” J. Virol., 67, págs. 1385-1395 (1993) ; L. Tomei et al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, págs. 4017-4026 (1993) ].

La proteína NS 3 (NS3) del VHC es esencial para la replicación y la infectividad virales [Kolykhaloy, Journal of Virology, volumen 74, págs. 2046 -2051 2000 “Mutations at the VHC NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of VHC RNA in Chimpanzees]. Se sabe que mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuyen la infectividad viral [Chambers, T.J. et al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, págs. 8898-8902 (1990) ]. Se ha demostrado que los primeros 181 aminoácidos de NS3 (residuos 1027-1207 de la poliproteína viral) contienen el dominio de serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios en el sentido de 3’ de la poliproteína del VHC [C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, págs. 8147-8157 (1994) ].

La serina proteasa NS3 del VHC y su cofactor asociado, NS4A, ayuda a procesar todas las enzimas virales y por tanto se considera esencial para la replicación viral. Este procesamiento parece ser análogo al llevado a cabo por la aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, que también está implicada en el procesamiento de enzimas virales. Los inhibidores de proteasa del VIH, que inhiben el procesamiento de proteínas virales, son potentes agentes antivirales en el hombre, lo que indica que interrumpir esta fase del ciclo de vida viral da como resultado agentes terapéuticamente activos. En consecuencia, la serina proteasa NS3 del VHC es también una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

Hasta hace poco, la única terapia establecida para la enfermedad por VHC era el tratamiento con interferón. Sin embargo, los interferones tienen efectos secundarios significativos [M. A. Walker et al., “Hepatitis C Virus C: An Overview of Current Approaches and Progress, ” DDT, 4, págs. 518-29 (1999) ; D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, ” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, págs. 1199-1202 (1999) ; H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, ” J. Hepatol., 21, págs. 241-243 (1994) ; P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon, ” Seminars in Liver Disease, 9, págs. 273-277. (1989) ] e inducen la remisión a largo plazo en sólo una parte (" 25%) de los casos [O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C virus Infección”, FEMS Microbiol. Rev., 14, págs. 279-288 (1994) ]. Introducciones recientes de las formas pegiladas de interferón (PEG-INTRON® y PEGASUS®) y la terapia de combinación de ribavirina e interferón (REBETROL®) han dado como resultado sólo mejoras moderadas en las tasas de remisión y sólo reducciones parciales en los efectos secundarios. Además, las perspectivas de vacunas anti-VHC eficaces siguen siendo inciertas.

Por tanto, se necesitan terapias anti-VHC más eficaces. Tales inhibidores tendrían un potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de serina proteasa, y más particularmente como inhibidores de proteasa NS3 del VHC. Específicamente, tales compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, particularmente como agentes anti-VHC. El documento WO 96/11697 A describe derivados de ciclohexilamina 4-sustituidos que son inhibidores del sitio catalítico de trombina y que son útiles como anticoagulantes. Estos compuestos muestran selectividad por trombina sobre otras enzimas de tipo tripsina y tienen biodisponibilidad oral. El documento WO 02/18369 A2 describe compuestos peptidomiméticos útiles como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de serina proteasa y más particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 de la hepatitis C. El documento WO 02/08244 A2 describe péptidos como inhibidores de la serina proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. Los documentos WO 03/087092 A2, WO 2005/035525 y WO 2005/007681 A2 describen compuestos que inhiben la actividad serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C. HAN W ET AL, BIOORGANIC & MEDICAL CHMISTRY LETTERS, OXFORD, GB. vol. 10, n.º 8 de abril de 2000, páginas 711-713, describe alfa-cetoamidas, alfa-cetoésteres y alfadicetonas como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. PERNI R B ET AL, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, n.º 6. 2004, páginas 1441-1446, describe... [Seguir leyendo]

1. Mezcla de compuestos diastereoméricos, caracterizada porque comprende:

o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, en la que C* representa una mezcla de los isómeros R y S; y el isómero R es más del 50% de la mezcla en relación con el isómero S en la posición 10 C*.

2. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 1, caracterizada porque el porcentaje del isómero R en la mezcla es más del 60%.

3. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 2, caracterizada porque el porcentaje del isómero R en la mezcla es más del 70%.

4. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 3, caracterizada porque el porcentaje del isómero R en la mezcla es más del 80%.

5. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 4, caracterizada porque el porcentaje del isómero R en la mezcla es más del 90%.

6. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 5, caracterizada porque el porcentaje del 25 isómero R en la mezcla es más del 95%.

7. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 6, caracterizada porque el porcentaje del isómero R en la mezcla es más del 98%.

8. Mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 7, caracterizada porque el porcentaje del isómero R en la mezcla es más del 99%.

9. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente caracterizada porque comprende una mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 1, en 35 una cantidad eficaz para inhibir una serina proteasa; y un portador, adyuvante o vehículo aceptable.

10. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una mezcla de compuestos diastereoméricos según la reivindicación 1.