INHIBIDORES DE PROTEASA NS3 DE HCV.

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: p y q son los dos 1;

R1 es CONR10SO2R6; R2 es alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8; R5 es H; R6 es cicloalquilo C3-C6; Y es C(=O); Z es O; M es alquileno C1-C12 o alquenileno C1-C12; y cada R10 es independientemente H o alquilo C1-C6.; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo

Inhibidores de proteasa NS3 de HCV.

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV), su síntesis y su uso para tratar o prevenir una infección por HCV.

Antecedentes de la invención

La infección por virus de la hepatitis C (HCV) es un problema de salud importante que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular en un número importante de individuos infectados, que se estima que es del 2-15% de la población mundial. Hay una estimación de 3,9 millones de personas infectadas sólo en los Estados Unidos de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos, aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 170 millones de individuos infectados en todo el mundo, infectándose al menos de 3 a 4 millones de personas cada año. Una vez infectados, aproximadamente el 20% de las personas eliminan el virus pero el resto albergan el HCV el resto de sus vidas. Del diez al veinte por ciento de los individuos crónicamente infectados desarrollan finalmente cirrosis destructora del hígado o cáncer. La enfermedad vírica se transmite por vía parenteral mediante sangre y productos sanguíneos contraminados, agujas contaminadas o por vía sexual, y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia.

Los tratamientos actuales para la infección por HCV que se limitan a inmunoterapia con interferón-a recombinante en solitario o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirina, son de un beneficio clínico limitado. Además, no existe una vacuna establecida para HCV. Por consiguiente, existe la necesidad urgente de agentes terapéuticos mejorados que combatan eficazmente una infección por HCV crónica. El estado actual de la técnica en el tratamiento de la infección por HCV se ha analizado en las siguientes referencias: B. Dymock, y col., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000); H. Rosen, y col., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999); D. Moradpour, y col., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology, 40: 378-393 (1997); G. M. Lauer y B. D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. Engl. J. Med., 345: 41-52 (2001); B. W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001); y C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science: 506-507 (2001).

Varias enzimas codificadas por virus son supuestas dianas para intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3), una helicasa (NS3) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NSSB). La proteasa NS3 se localiza en el dominio N-terminal de la proteína NS3 y se considera una diana farmacológica principal puesto que es responsable de la escisión intramolecular en el sitio NS3/4A y para el procesamiento intermolecular aguas abajo en las uniones NS4A/4B, NS4B/5A y NS5A/5B. Investigaciones previas han identificado clases de péptidos tales como hexapéptidos, así como tripéptidos analizados en las solicitudes de patente de Estados Unidos US2005/0020503, US2004/0229818 y US2004/00229776, que muestran grados de actividad en la inhibición de la proteasa NS3. La solicitud internacional WO 03/064455 muestra péptidos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 de HCV. El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales que presentan actividad frente a la proteasa NS3 de HCV.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrocíclicos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 (no estructural 3) del HCV (virus de la hepatitis C), la prevención o tratamiento de uno o más de los síntomas de la infección por HCV, como compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos (cuando sea apropiado), o como ingredientes de composición farmacéutica, ya sea o no en combinación con otros antivirales de HCV, antiinfecciosos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo:

en la que:

p y q son los dos 1;

R¹ es CONR¹⁰SO₂R⁶;

R² es alquilo C₁-C₆ o alquenilo C₂-C₆, en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo;

R³ es alquilo C₁-C₈ o cicloalquilo C₃-C₈;

R⁵ es H;

R⁶ es cicloalquilo C₃-C₆;

Y es C(=O);

Z es O;

M es alquileno C₁-C₁₂ o alquenileno C₁-C₁₂; y

cada R¹⁰ es independientemente H o alquilo C₁-C₆.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. La presente invención también se refiere a procedimientos para tratar o prevenir uno o más síntomas de la infección por VHC.

Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente en, o serán evidentes a partir de, la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención incluye compuestos de la fórmula I anterior y sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables son inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, inhibidores de la proteasa NS3 de HCV). La presente invención también incluye compuestos de fórmulas II-a e III-a en los que todas las variables son como se han definido para la fór- mula I.

Una primera realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II-a o III-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R¹ es CONHSO₂R⁶ y todas las demás variables son como se han definido en un principio (es decir, como se han definido en el Sumario de la Invención). En un primer aspecto de la primera realización, R¹ es CONHSO₂R⁶ en la que R⁶ es cicloalquilo C₃-C₅; y todas las demás variables son como se definen en la primera realización. En una característica del primer aspecto de la primera realización, R¹ es CONHSO₂R⁶ en la que R⁶ es ciclopropilo; y todas las demás variables son como se definen en la primera realización.

Una segunda realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II-a o III-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R² es alquilo C₁-C₆ o alquenilo C₂-C₆; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un primer aspecto de la segunda realización, R² es alquilo C₁-C₄ o alquenilo C₂-C₄; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En un segundo aspecto de la segunda realización, R² es alquenilo C₂-C₄; y todas las demás variables son como se han definido en un principio o como se han definido en una cualquiera de las realizaciones anteriores. En una característica del segundo aspecto de la segunda realización, R² es vinilo; y todas las demás variables son como se definen en la tercera realización o como se han definido...

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

p y q son los dos 1;

R¹ es CONR¹⁰SO₂R⁶;

R² es alquilo C₁-C₆ o alquenilo C₂-C₆, en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo;

R³ es alquilo C₁-C₈ o cicloalquilo C₃-C₈;

R⁵ es H;

R⁶ es cicloalquilo C₃-C₆;

Y es C(=O);

Z es O;

M es alquileno C₁-C₁₂ o alquenileno C₁-C₁₂; y

cada R¹⁰ es independientemente H o alquilo C₁-C₆.; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula III-a:

III-a; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R¹ es CONHSO₂R⁶; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R⁶ es ciclopropilo; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R³ es alquilo C₁-C₄ o alquenilo C₂-C₄; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R³ es cicloalquilo C₅-C₆ o alquilo C₁-C₄; o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que M es alquileno C₄-C₁₀ o alquenileno C₄-C₁₀; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los siguientes:

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. El Compuesto III-205 de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral de HCV, un inmunomodulador y un agente antiinfeccioso.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de proteasa de HCV y un inhibidor de polimerasa NS5B de HCV.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.

14. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una infección por HCV en un sujeto que lo necesite.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en un procedimiento para prevenir o tratar el HCV.

16. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un segundo agente terapéutico seleccionado de agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.

17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el agente antiviral es un inhibidor de proteasa de HCV o un inhibidor de polimerasa NS5B de HCV.