Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton.

Compuesto de fórmula A:

en la que: Z* se selecciona de entre el grupo que consiste de:

y en el que:

Q1 es NH o O,

Q2 es N o C(Y6),

R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o-R2-R3,

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos C1-6, hidroxi, hidroxialquilos C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-6,R2 es - C(≥O), -C(≥O)O, -C(≥O)NR2', -NHC(≥O)O, -C(≥NH)NR2' o -S(≥O)2,

R2' es H o alquilo C1-6,

R3 es H o R4,

R4 es alquilo C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más de entre alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonamido C1-6, carbamato, carboxi, éster, amido, acilo, halo, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo C1-6,

X es CH o N;

Y1 es H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6,

Y2 es Y2a o Y2b,

Y2a es H o halógeno,

Y2b es alcoxi C1-6 o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b',

Y2b' 35 es hidroxi o halógeno,

cada Y2' es independientemente Y2'a o Y2'b,

Y2'a es halógeno o hidroxi,

Y2'b es alcoxi C1-6 o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2'b',

Y2b' es hidroxi o halógeno,

p es 0, 1 ó 2;

Y3 es Y3a o Y3b,

Y3a es halógeno o hidroxi,

Y3b es alcoxi C1-6 o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, amino y halógeno,

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton

La presente invención se refiere a la utilización de nuevos derivados que inhiben la tirosina quinasa de Bruton (Btk) y que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias causadas por la activación de células B aberrantes. Los nuevos derivados 5-fenil-1H-piridín-2-ona, 6-fenil-2H-piridazín-3-ona y 5- fenil-1H-pirazín-2-ona descritos en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de la artritis.

Las proteína quinasas constituyen una de las familias más grandes de enzimas humanos y regulan muchos procesos de señalización diferentes mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (T. Hunter, Cell 5:823- 829, 1987). Concretamente, las tirosina quinasas fosforilan proteínas en la fracción fenólica de los residuos tirosina. La familia de las tirosina quinasas incluye elementos que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celulares. Se ha implicado la actividad de quinasa anormal en una diversidad de enfermedades humanas, Incluyendo cánceres, y enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias. Debido a que las proteína quinasas son uno de los reguladores clave de la señalización celular, proporcionan una diana para modular la función celular con Inhibidores de quinasa moleculares pequeños y de esta manera constituyen buenas dianas de diseño farmacológico. Además del tratamiento de los procesos patológicos mediados por quinasa, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de quinasa también resultan útiles para la investigación de procesos de señalización celular y la Identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico.

Existen pruebas sólidas de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunológicas y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen las células B, tales como el Rituxan, resultan eficaces contra enfermedades autoinflamatorias inducidas por autoanticuerpos, tales como la artritis reumatoide (Rastetter et al., Annu. Rev. Med. 55:477, 24). Por lo tanto, los inhibidores de las proteína quinasas que desempeñan un papel en la activación de las células B deberían ser terapéuticos útiles para las patologías mediadas por células B, tales como la producción de autoanticuerpos.

La señalización a través de los receptores de las células B (RCB) controla un abanico de respuestas de las células B, incluyendo la proliferación y la diferenciación en células productoras de anticuerpos maduras. Los RCB son un punto de regulación clave para la actividad de las células B y la señalización aberrante puede provocar una proliferación desregulada de las células B y la formación de autoanticuerpos patogénicos que llevan a múltiples enfermedades autoinmunológicas y/o Inflamatorias. La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es una quinasa no asociada a RCB que es proximal a la membrana y se encuentra inmediatamente después de las RCB. La falta de Btk se ha demostrado que bloquea la señalización de los RCB y, por lo tanto, la inhibición de Btk podría ser un enfoque terapéutico útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.

Btk es un elemento de la familia Tec de tirosina quinasas y se ha demostrado que es un regulador crucial del desarrollo temprano de las células B y la activación y supervivencia de las células B maduras (Khan et al., Immunity 3:283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192:1611, 2). La mutación de Btk en el ser humano conduce a la condición agammaglobulinemia ligada a X (XLA) (revisada en Rosen et al., New Eng. J. Med. 333:431, 1995, y Lindvall et al., J. Immunol. 23:2, 25). Estos pacientes se encuentran inmunocomprometldos y muestran una maduración alterada de las células B, niveles reducidos de inmunoglobulinas y células B periféricas, respuestas inmunológicas independientes de las células T disminuidas, así como una movilización atenuada del calcio tras la estimulación de los RCB.

También se han obtenido pruebas de un papel para Btk en las enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias en modelos de ratón deficientes en Btk. En modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (LES), los ratones deficientes en Btk han mostrado una mejora en el avance de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk son resistentes a la artritis Inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94:459, 1993). Se ha demostrado eficacia dependiente de la dosis de un inhibidor selectivo de Btk en un modelo de artritis de ratón (Z. Pan et al., Chem. Med. Chem. 2:58-61, 27).

La Btk también es expresada por otras células aparte de las células B, que podrían participar en procesos de enfermedad. Por ejemplo, la Btk es expresada por mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk demuestran un degranulado Inducido por antígenos alterado (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 28:4261, 25). Lo anterior demuestra que Btk podría resultar útil para tratar respuestas patológicas de los mastocitos, tales como la alergia y el asma. Además, los monocitos de pacientes de XLA, en los que la actividad de Btk se encuentra ausente, muestran una producción de TNF-alfa reducida tras la estimulación (Horwood et al., J. Exp. Med. 197:163, 23). Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF-alfa podría estar modulada por inhibidores moleculares de Btk de pequeño tamaño. Además, se ha informado de que Btk desempeña un papel en la apoptosis (Islam y Smith, immunol. Rev. 178:49, 2) y, de esta manera, los inhibidores de Btk podrían resultar útiles en el tratamiento de determinados linfomasy leucemias de las células B (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 21:1837, 25).

El documento n° W26/9975 da a conocer amidas sustituidas y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de determinadas enfermedades sensibles a la inhibición de la actividad de Btky/o la actividad de las células B.

El documento n° W26/21544 da a conocer 2,4-di(ammofen¡l)pirim¡dinas como inhibidores de PLK utilizados para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.

Mahajan et al., Journal of Biological Chemistry 274:9587-99, 1999, da a conocer inhibidores de la tirosina quinasa BTK (tirosina quinasa de Bruton) anti-apoptótica como agentes antileucémicos con propiedades estimuladores de la apoptosis y quimiosensibilizadoras.

La presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula A:

(A)

en la que:

Z* se selecciona de entre el grupo que consiste de:

y en el que:

Q1 es NH o O,

Q2 es N o C(Y6),

R es H, -R1, R1-R2-R3, -R1-R3, o -R2-R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más de entre alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo C-ue, alcoxi C-ue, halo nitro, amino, amido, ciano, oxo, o haloalquilo Ci-e, R2es - C(=), -C(=), -C(=)NR2, -NHC(=), -C(=NH)NR, o -S(=)2,

R2 es H o alquilo Cve,

R3 es H o R4; R4es alquilo Ci_6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más de entre alquilo C-i-e, hidroxi, alcoxi Ci-e, hidroxialquilo Cve, hidroxialcoxi Ci-e, alquilsulfonilo C-ue, alquilsulfonamido Ci-e, carbamato, carboxi, éster, amido, acilo, halo, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo C-ue,

Xes CH o N;

Y1 es H, alquilo Ci-e, o haloalquilo Ci_6,

Y2esYaoY2b,

Y2a es H o halógeno,

Y2bes alcoxi C-ueO alquilo Ci-e, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b,

Y2b es hidroxi o halógeno, cada Y2 es independientemente Y2ao Y2b,

Y2a es halógeno o hidroxi,

YZbes alcoxi C1.6 o alquilo Ci.6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b, Y2b es hidroxi o halógeno,

p es , 1 ó 2, Y3 es Y3a o Y3b,

Y33 es halógeno o hidroxi,

Y3b es alcoxi Ci.6 o alquilo C-i-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1.6, amino y halógeno,

m es ó 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d, Y4aes hidroxi o halógeno,

Y4b es alcoxi Cve o alquilo C-i-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo Ci.6, halógeno, hidroxi, amino, cianoy alcoxi Ci.6,Y4ces cicloalquilo C3-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, halógeno, hidroxi,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula A:

(A)

en la que: Z* se selecciona de entre el grupo que consiste de:

y en el que:

Q1 es NH o O,

Q2 es N o C(Y6),

R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o-R2-R3,

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más alqullos Ci-e, hidroxi, hidroxialquilos Ci.6, alcoxi Ci.6, halo, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo Ci-6,R2es - C(=), -C(=), -C(=)NR2, -NHC(=), -C(=NH)NR2' o -S(=)2,

R2 es H o alquilo Cve, R3 es H o R4,

R4 es alquilo C-i-e, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alqullheteroarllo, heteroarilalqullo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heteroclcloalqullalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más de entre alquilo C-i-e, hidroxi, alcoxi C-i-e, hidroxialquilo C-i-e, alquilsulfonilo Ci.6, alquilsulfonamido Ci.6, carbamato, carboxi, áster, amido, acilo, halo, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo C-i-e,

X es CH o N;

Y1 es H. alquilo Ci.6, o haloalquilo Ci.6,

Y2esYiaoY2b,

Y23 es H o halógeno,

Y2bes alcoxi C-i-eo alquilo Ci-e, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b, Y2b es hidroxi o halógeno, cada Y2 es independientemente Y2aoY2b,

Y2a es halógeno o hidroxi,

Y2bes alcoxi C-i-e o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b, Y2b es hidroxi o halógeno,

p es , 1 ó 2;

Y3 es Y3a o Y3b,

Y33 es halógeno o hidroxi,

Y3b es alcoxi Ci.6o alquilo C-i-e, sustituido opcionalmente con uno o más sustltuyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C-i-e, amino y halógeno,

m es ó 1;

Y4 ¡s Y4a, Y4b, Y4, o Y4d,

Y4a es hidroxi o halógeno,

Y4b es alcoxi Cve o alquilo Ci-e, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalqullo Ci.e, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci_6,

Y4c es cicloalquilo C3-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo Ci.e, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci_6,

Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más de entre alquilo Ci.e, alcoxialquilo Ci.6o hidroxialquilo C1-6,

Y5 es halógeno, hidroxi, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci_6, hidroxialquilo Cve o haloalquilo Ci_6, y

Y6 es H, hidroxi, halógeno, alquilo Ci.e, haloalquilo C1.6, alcoxi Ci_6, tioalquilo C1.6, amino o hidroxialquilo Cve, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1,

Q1 es NH o O,

Q2 es N o C(Y6),

R es H, -R1, -R -R2-R3, -R1-R3 o-R2-R3,

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos C1-6, hidroxi, hidroxialquilos C1.6, alcoxi Ci.6, halo, nitro, amino amido, ciano, oxo o haloalquilo Ci.6,

R2 es -C(=), -C(=), -C(=)NR2 , -NHC(=), -C(=NH)NR, o -S(=)2,

R2 es H o alquilo Ci-6,

R3esHoR4,

R4 es alquilo Ci.6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más de entre alquilo C1.6, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxialquilo Ci.6, hidroxialcoxi Ci.6, alquilsulfonilo Ci.6, alquilsulfonamido C1.6, carbamato, carboxi, éster, amido, acilo, halo, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo Ci.6,

X es CH o N,Y1 es H, alquilo Ci.6l o haloalquilo Ci.6l Y2 es Y23 o Y2b,

Y23 es H o halógeno,

Y2bes alcoxi C1.6 o alquilo Ci.6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b,

Y2b es hidroxi o halógeno, cada Y2 es independientemente Y2a o Y2b,

Y2aes halógeno o hidroxi,

Y2bes alcoxi Ci.6 o alquilo Ci.6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b,

Y2b es hidroxi o halógeno, pesO, 1 ó 2; Y3esY3aoY3b,

Y3a es halógeno o hidroxi, Y3b es alcoxi Ci.6 o alquilo Ci.6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1.6, amino y halógeno,

m es ó 1 ,Y4 is Y4a, Y4b, Y4c o Y4d,

Y4aes hidroxi o halógeno,

Y4b es alcoxi C-ue o alquilo Ci-e, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo Cve, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci-6,Y4c es cicloalquilo C3-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C-ue, haloalquilo Ci-e, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C-ue, Y4d es amino, sustituido opcionalmente con uno o más alquilos Ci_6, alcoxi Ci_6 o hidroxialquilos Ci_6,

Y5 es halógeno, hidroxi, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_a, haloalcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci.6 o haloalquilo Ci-e, y

Y6 es H, hidroxi, halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C-ue, alcoxi Ci-e, tioalquilo Ci-e, amino o hidroxialquilo C1.

6,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que Y1 es metilo.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que m es.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que p es.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Y2 es hidroximetilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que Y4 es ferc-butilo, dimetilamina o ciclopropilo.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R es -R1-R2-R3, R1 es fenilo o piridilo, R2es -C(=), R3 es

R4, y R4 es morfolina o piperazina, sustituida opcionalmente con uno o más alquilos Ci.6.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que Y5 es flúor.

1. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es CH.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q1 es NH.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q1 es O.

13. Compuesto según la reivindicación 7, en el que X es N.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que Q1 es NH.

15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que Q1 es O.

16. Compuesto de fórmula 11 según la reivindicación 1,

ii

en la que:

Q1 es NH o O,

Q2 es N o C(Y6),

R es H, -R1, R1-R2-R3, -R1-R3, o -R2-R3;

R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y se sustituye opcionalmente con uno o más de entre alquilo C-i-6, hidroxi, hidroxialquilo C-ue, alcoxi Ci-e, halo, nitro, amino, amido, ciano, oxo, o haloalquilo Cve, R2 es -C(=), -C(=), -C(=)NR2, -NHC(=), -C(=NH)NR2, o -S(=)2,

R2 es H o alquilo Cve,

R3 es H o R4,

R4 es alquilo Ci-e, amino, arilo, arllalquilo, alqullarllo, heteroarilo, alquil heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, alqullcicloalquilo, clcloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo o heteroclcloalqullalquilo, y se sustituye opclonalmente con uno o más de entre alquilo Ci.6, hidroxi, alcoxi Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, hldroxlalcoxi Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, alquilsulfonamido C1.6, carbamato, carboxi, áster, amido, acilo, halo, nitro, amino, ciano, oxo o haloalquilo Ci_6,

Y1 es H, alquilo Ci.6, o haloalquilo Ci.6,

Y2 es YiaoY2b,

Y2a es H o halógeno,

Y2bes alcoxi C1.6O alquilo Ci_6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b,

Y2b es hidroxi o halógeno, cada Y2 es independientemente Y2a o Y3b,

Y2a es halógeno o hidroxi,

Y2bes alcoxi C1.6 o alquilo C1.6, sustituido opcionalmente con uno o más Y2b, Y2b es hidroxi o halógeno,

p es , 1 ó 2, Y3 es Y3a o Y3b,

Y33 es halógeno o hidroxi,

Y3b es alcoxi Ci.6 o alquilo C-i-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi Ci.6, amino y halógeno,

m es ó 1,

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d,

Y43 es hidroxi or halógeno,

Y4b es alcoxi Ci_6 o alquilo Ci.6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo C1.6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci.6,

Y4 es cicloalquilo C3.6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo Ci.6l haloalquilo C1.6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci_6,

Y4'1 es amino, sustituido opcionalmente con uno o más de entre alquilo Ci_6, alcoxialquilo Ci.e o hidroxialquilo

C-l-6,

Y5 es halógeno, hidroxi, alquilo Ci.6, alcoxl C1.6, haloalcoxi Ci.6, hidroxialqullo Ci_6 o haloalquilo Ci.6, y 5 Y6 es H, hidroxi, halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, alcoxi C-i-6, tioalquilo C-i-6, amino o hidroxialquilo C1.6,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

17. Composición farmacéutica que comprende el compuesto inhibidor de Btk según cualquiera de las 1 reivindicaciones 1 a 16, mezclada con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente

aceptable.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la utilización en el tratamiento de una condición inflamatorio y/o autoinmunológica.