Inhibidores de la (ADP-ribosa) polimerasa.

Un compuesto que tiene la fórmula III o una sal del mismo, donde

A1 y A2,

junto con los átomos a los que están unidos son pirrol, imidazol, piperidina o pirrolidina;

uno de R1A y R1B es H, y el otro es R1, C(O)R1, C(O)NHR1 o C(O)N(R1)2;

R1 es R2, R3, R4 o R5;

R2 es fenilo;

R3 es heteroareno;

R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R6, NHR6, N(R6)2, C(O)R6, NR6C(O)R6 o NR6S(O)2R6 independientemente seleccionados;

R6 es R7, R8, R9 o R10;

R7 es fenilo;

R8 es heteroareno;

R9 es cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R10 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, C(O)OH, N(R11)2, C(O)R11 o C(O)OR11 independientemente seleccionados;

R11 es R12, R14 o R14A;

R12 es fenilo;

R14 es cicloalquilo o heterocicloalquilo;

R14A es alquilo;

R15 es R18 o R19;

R18 es heterocicloalquilo;

R19 es alquilo;

donde los restos representados por R18 están independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos con R23;

R23 es R27;

R27 es alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con R28;

R28 es fenilo;

donde los restos representados por R2, R4 y R9 están independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos con R15, SO2R15, NH2, N(R15)2 o (O); y

donde los restos representados por R3, R7, R8, R12 y R14 están independientemente sin sustituir o adicionalmente sin sustituir o independientemente sustituidos o adicionalmente sustituidos con R15, OR15, SR15, S(O)R15, SO2R15, NH2, NHR15, N(R15)2, C(O)R15, C(O)NH2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, SO2NH2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)N(R15)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I.

Inhibidores de la (ADP-ribosa) polimerasa Campo de la invención

La invención se refiere a inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, formas de fabricarlos y métodos para tratar pacientes con el uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción de ARN, la mediación en la muerte celular y regular la respuesta inmunitaria. Esta actividad convierte en dianas a los inhibidores de la PARP para varios trastornos. Los inhibidores de la PARP han demostrado una utilidad para tratar enfermedades tales como la lesión por reperfusión en la isquemia, enfermedades inflamatorias, infecciones por retrovirus, infarto de miocardio, ictus y otros traumas neurales, trasplante de órganos, reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético, artritis, gota y enfermedad inflamatoria intestinal del intestino grueso, Inflamación del SNC tal como EM y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis, diabetes y enfermedad de Parkinson, toxicidad hepática tras la sobredosis de acetaminofén, toxicidades cardíaca y renal producidas por agentes anti-neoplásicos basados en doxorrubicina y platino y daños en la piel secundarios a las mostazas sulfuradas. También se ha mostrado que los inhibidores de la PARP potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, descendiendo la metástasis, y prologando la supervivencia de los animales con tumores. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la PARP en las técnicas terapéuticas.

La siguiente bibliografía desvela moléculas tricíclicas fusionadas que pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer;

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Sin embargo, ninguno de ellos sugiere compuestos en los que el anillo nitrogenado contenga 7 átomos en lugar de 6. Además no sugieren que modificando un anillo de 6 en un anillo de 7 en el trl-heterocilco condensado las propiedades anticancerosas de toda la molécula aún se conserven.

Sumario de la invención

Por lo tanto, una realización de esta Invención pertenece a compuestos que inhiben la actividad de la poli(ADP- r¡bosa)pol¡merasa y tienen la fórmula III

uno de R1A y R1B es H, y el otro es R1, C()R1, C()NHR1 o C()N(R1)a;

R1 es R2, R3, R4 o R5;

R2 es fenilo;

R3 es heteroareno;

R4 es cicloalqullo o heterocicloalqullo;

R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R6, NHR6, N(R6)2, C()R6, NR6C()R6 o NR6S()2R6 independientemente seleccionados;

R1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula III

o una sal del mismo, donde

A1 y A2, junto con los átomos a los que están unidos son pirrol, imidazol, piperidina o pirrolldina; uno de R1A y R1B es H, y el otro es R1, C()R1, C()NHR1 o C()N(R1)2;

R1 es R2, R , R4 o R5;

R2 es fenilo;

R3 es heteroareno;

R4 es clcloalquilo o heterocicloalqullo;

R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R6, NHR6, N(R6)2, C()R6, NReC()R6 o NR6S(OJ2R6 Independientemente seleccionados;

R6 es R, R8, R9 o R1;

R7 es fenilo;

R8 es heteroareno;

R9 es clcloalquilo o heterocicloalqullo;

R1 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R11, C()H, N(R11)2, C()R11 o C()R11 Independientemente seleccionados;

R11 es R12, R14 o R14A;

R12 es fenilo;

R14 es clcloalquilo o heterocicloalqullo;

R14a es alquilo;

R15 es R18 o R19;

R18 es heterocicloalquilo;

R19 es alquilo;

donde los restos representados por R18 están independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos

con R23;

R23 es R27;

R27 es alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con R28;

R28 es fenilo;

donde los restos representados por R2, R4 y R9 están Independientemente sin sustituir o independientemente sustituidos con R15, S2R15, NH2, N(R15)2 o (O); y

donde los restos representados por R3, R7, R8, R12 y R14 están independientemente sin sustituir o adicionalmente sin sustituir o independientemente sustituidos o adicionalmente sustituidos con R15, OR15, SR15, S()R15, S2R15, NH2 NHR15, N(R15)2, C()R15, C()NH2 C()NHR15, C()N(R15)2i NHCÍOjR15, NR15C()R15, NHS2R15, NR15S2R15 NHC()R , NR15C()R , S2NH2, S2NHR15, S2N(R1s)2, NHC()NH2i NHC()NHR15, NHC()N(Rí5)2, NR15C()N(R15)2i OH, (O), C()H, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I.

2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

8-(((dimetilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-((pirrolidin-1-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((isopropilamino)metil)-5, 6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-((((ciclohexilmetil)amino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((bencilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-(((ciclopentilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-((piperidin-1-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

8-[((ciclohexilamino)metil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-ona;

y sales de los mismos.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero administrando al

mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la reducción del volumen tumoral en un mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 junto con radioterapia para su uso en el tratamiento del cáncer en un 5 mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto junto con

radioterapia.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente quimioterápico seleccionado de entre emozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU+/-

leucovorin, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecan, camptotecina, o topotecan para su uso en el tratamiento contra el cáncer de un mamífero administrando al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto en combinación con dicho agente quimioterápico.