Inhibidores de la actividad de Akt.

compuesto de Fórmula (I),

en la que:

R41 se selecciona entre:

cloro, etilo, metilo y metoxi;

R42 es

donde Q es nitrógeno, Y es -CH- y Z es -C(R48)-, y R30 se selecciona de metilo y etilo, donde R48 se selecciona de: hidrógeno, metilo, cloro y bromo;

R43 es hidrógeno;

R44 es -CH2-fenilo donde el fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor y trifluorometilo;

R45 es hidrógeno;

R20 es hidrógeno;

X se selecciona entre O y S; y

n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de la actividad de Akt Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de carboxamida heterocíclicos y al uso de tales compuestos como inhibidores de la actividad de la proteína quinasa B (en lo sucesivo, PKB/Akt, PKB o Akt) y en el tratamiento de cáncer y artritis.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen carboxamida que son inhibidores de la actividad de una o más de las isoformas de la serina/treonina quinasa, Akt (también conocida como proteína quinasa B); adecuadamente los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad de las tres isoformas de la serina/treonina quinasa, Akt. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéutuicas que comprenden tales compuestos y a métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de cáncer y artritis (Liu et al. Current Opin. Pharmacology 3:317-22 (23)).

La apoptosis (muerte celular programada) juega papeles esenciales en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Un trabajo reciente ha conducido a la identificación de diversos productos génlcos pro- y anti-apoptóticos que están implicados en la regulación o ejecución de la muerte celular programada. La expresión de genes anti- apoptóticos, tales como Bcl2 o Bcl-xL, inhibe la muerte celular apoptótica inducida por diversos estímulos. Por otra parte, la expresión de genes pro-apoptóticos, tales como Bax o Bad, conduce a la muerte celular programada (Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998)). La ejecución de la muerte celular programada está mediada por proteinasas relacionadas con la caspasa-1, incluyendo la caspasa-3, caspasa-7, caspasa-8 y caspasa-9 etc. (Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998)).

La ruta de la fosfatidilinositol 3'-OH quinasa (PI3K)/Akt/PKB parece importante para regular la supervivencia celular/muerte celular (Kulik et al. Mol.Cell.Biol. 17:1595-166 (1997); Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-63 (1997);Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997)). Ciertos factores de supervivencia, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento semejante a insulina-1 (IGF-I), promueven la supervivencia celular en diversas condiciones Induciendo la actividad de PI3K (Kulik et al. 1997, Hemmings 1997). La PI3K activada conduce a la producción de fosfatidilinositol (3,4,5)-trlfosfato (Ptdlns (3,4,5)-P3) que, a su vez, se une y promueve la activación de la serina/treonina quinasa Akt, que contiene un dominio de homología a pleckstrlna (PH) (Franke et al Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997);Downward, Curr. Opin. Cell Blol. 1:262-267 (1998), Alessl et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996)). Los inhibidores específicos de PI3K o mutantes de Akt/PKB dominantes negativos anulan las actividades promotoras de la supervivencia de estos factores de crecimiento o cltoqulnas. Se ha descrito previamente que los inhibidores de PI3K (LY2942 o wortmanlna) bloqueaban la activación de Akt/PKB por qulnasas corriente arriba. Además, la introducción de mutantes de PI3K o Akt/PKB constitutivamente activos promueve la supervivencia celular en condiciones en las que las células normalmente experimentan muerte celular apoptótica (Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997).

El análisis de los niveles de Akt en tumores humanos demostró que Akt2 se sobreexpresa en un número significativo de cánceres de ovarlo (J. Q. Cheung et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)) y páncreas (J. Q. Cheung et al. Proc. Nati. Acad. Sel. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)). De Igual forma, se descubrió que Akt3 se sobreexpresa en líneas de cáncer de mama y de próstata (Nakatani et al. J. Blol.Chem. 274:21528-21532 (1999)). Se demostró que Akt-2 se sobreexpresaba en 12% de los carcinomas de ovarlo y que la amplificación de Akt era especialmente frecuente en 5% de los tumores ¡ndlferenciados, lo cual sugería que Akt también puede estar asociada con la agresividad de los tumores (Bellacosa, et al., Int. J. Cáncer, 64, páginas 28-285, 1995). Se ha notificado una mayor actividad quinasa Akt1 en cánceres de mama, ovario y próstata (Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (21)).

El supresor tumoral PTEN, una fosfatasa de proteínas y lípidos que elimina específicamente el 3' fosfato de Ptdlns(3,4,5)-P3, es un regulador negativo de la ruta PI3K/Akt (Li et al. Science 275:1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998), Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-624 (1999)). Ciertas mutaciones en la línea germinal de PTEN son responsables de síndromes de cáncer humano tales como la enfermedad de Cowden (Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)). PTEN está delecionado en un gran porcentaje de tumores humanos y las líneas de células tumorales sin PTEN funcional muestran niveles elevados de Akt activada (Li et al. supra, Guldberg et al. Cáncer Research 57:366-3663 (1997), Risinger et al. Cáncer Research 57:4736-4738 (1997)).

Estas observaciones demuestran que las rutas de PI3K/Akt juegan papeles importantes para regular la supervivencia celular o la apoptosis en la tumorigénesis.

Se han identificado tres miembros de la subfamilia Akt/PKB de serina/treonina proteína quinasas reguladas por segundos mensajeros y se han denominado Akt1 / PKBa, Akt2/PKB(3 y Akt3/PKBy respectivamente. Las isoformas

son homologas, particularmente en regiones que codifican los dominios catalíticos. Las Akt/PKB se activan por sucesos de fosforilación que se producen en respuesta a la señalización de PI3K. La PI3K fosforila fosfolípidos de inositol de la membrana, generando los segundos mensajeros fosfatidil-inositol 3,4,5-trifosfato y fosfatidilinositol 3,4- bisfosfato que, como se ha demostrado, se unen al dominio PH de Akt/PKB. El modelo actual de activación de Akt/PKB propone el reclutamiento de la enzima en la membrana por fosfoinosítidos 3'-fosforilados, con lo que se produce la fosforilación de los sitios reguladores de Akt/PKB por las quinasas corriente arriba (B.A. Hemmings, Science 275:628-63 (1997); B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997); J. Downward, Science 279:673-674 (1998)).

La fosforilación de Akt1/PKBa tiene lugar en dos sitios reguladores, Thr38 en el bucle de activación del dominio catalítico y en la Ser473 cerca del extremo carboxi (D. R. Alessi et al. EMBO J. 15:6541-6551 (1996) y R. Meier et al. J. Biol. Chem. 272:3491-3497 (1997)). Existen sitios de fosforilación reguladora equivalentes en Akt2/PKB(3 y Akt3/PKBy. Se ha clonado la quinasa corriente arriba, que fosforila Akt/PKB en el sitio del bucle de activación y se ha denominado proteína quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinosítido (PDK1). La PDK1 no sólo fosforila Akt/PKB, sino también la quinasa S6 ribosomal p7, p9RSK, la quinasa sérica y regulada porglucocorticoides (SGK) y la proteína quinasa C. Aún no se ha identificado la quinasa corriente arriba que fosforila el sitio regulador de Akt/PKB cerca del extremo carboxi, pero ciertos informes recientes implican un papel para la quinasa asociada a integrina (ILK-1), una proteína serina/treonina quinasa, o autofosforilación.

La inhibición de la activación y la actividad de Akt puede conseguirse inhibiendo PI3K con inhibidores tales como LY2942 y wortmanina. Sin embargo, la inhibición de PI3K puede afectar indiscriminadamente no sólo a las tres isozimas Akt, sino también a otras moléculas de señalización que contienen el dominio PH que son dependientes de Pdtlns(3,4,5)-P3, tales como la familia Tec de tirosina quinasas. Además, se ha descrito que Akt puede activarse por señales de crecimiento que son independientes de PI3K.

Como alternativa, la actividad Akt puede inhibirse bloqueando la actividad de la quinasa corriente arriba PDK1, El compuesto UCN-1, según se ha publicado, es un inhibidor de PDK1, Biochem. J. 375(2):255 (23). De nuevo, la inhibición de PDK1 daría como resultado la inhibición de múltiples proteína quinasas cuyas actividades dependen de PDK1, tales como las isoformas atípicas de PKC, SGK, y quinasas S6 (Williams et al. Curr. Biol. 1:439-448 (2)).

Los inhibidores de Akt de molécula pequeña son útiles en el tratamiento de tumores, especialmente los asociados con Akt activada (por ejemplo, tumores sin función PTEN y tumores con mutaciones ras). PTEN es un regulador negativo crítico de Akt y su función se pierde en muchos cánceres, incluyendo los carcinomas de mama y de próstata, glioblastomas, y varios síndromes asociados con cánceres incluyendo el síndrome de Bannayan-Zonana (Maehama, T. et al.... [Seguir leyendo]

en la que:

R41 se selecciona entre: cloro, etilo, metilo y metoxi; R42 es

donde Q es nitrógeno, Y es -CH- y Z es -C(R48)-, y R3 se selecciona de metilo y etilo, donde R48 se selecciona de: hidrógeno, metilo, cloro y bromo;

R43 es hidrógeno;

R44 es -CH2-fenilo donde el fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor y trifluorometilo;

R45 es hidrógeno;

R2 es hidrógeno;

X se selecciona entre O y S; y n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-{4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N~((lS)-2-amino-1-{[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}et¡l)-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-met¡l-2-tiofenocarboxam¡da;

N~((lS)-2-amino-1-{[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}et¡l)-4-(4-cloro-1-metil-1H-p¡razol-5-¡l)-5-etil-2-tiofenocarboxam¡da;

N~((lS)-2-amino-1-{[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-¡l)-5-etil-2-tiofenocarboxam¡da;

N~((lS)-2-amino-1-{[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1H-p¡razol-5-il)-5-et¡l-2-tiofenocarboxam¡da;

^'((lS)-2-amino-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-5-met¡l-4-(1-metil-1H-p¡razol-5-¡l)-2-furanocarboxam¡da;

^'((lS)-2-amino-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-4-(4-bromo-1-met¡l-1H-pirazol-5-il)-5-met¡l-2-furancarboxam¡da;

N~((lS)-2-amino-1-{[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-4-(4-cloro-1-met¡l-1H-pirazol-5-¡l)-5-met¡l-2-furanocarboxam¡da;

^'((lS)-2-amino-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-metil-2-furanocarboxam¡da; ^'{(lS)-2-am¡no-1-[(3-fluorofenil)met¡l]et¡l}-4-(4-cloro-1-met¡l-1 H-p¡razol-5-il)-5-et¡l-2-tiofenocarboxam¡da; ^'{(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-4-(1,4-dimet¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-et¡l-2-tiofenocarboxam¡da;

N~((lS)-2-amino-1-{[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]met¡l}etil)-4-(1,4-d¡met¡l-1H-pirazol-5-¡l)-5-etil-2-t¡ofenocarboxam¡da;

^'((lS)-2-amino-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]met¡l}etil)-5-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-il)-2-furanocarboxamida; ^'((lS)-2-amino-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]met¡l}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1H-pirazol-5-¡l)-2-furanocarboxamida; ^'((lS)-2-amino-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]met¡l}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1H-p¡razol-5-il)-5-et¡l-2-furancarboxamida; ^'{(lS)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)met¡l]et¡l}-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-¡l)-5-etil-2-furanocarboxamida; ^'{(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)met¡l]et¡l}-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-¡l)-5-etil-2-furanocarboxamida; ^'{(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-¡l)-2-furanocarboxamida; ^'{(lS)-2-am¡no-1-[(4-fluorofen¡l)metil]etil}-5-cloro-4-(1-met¡l-1 H-p¡razol-5-il)-2-furanocarboxam¡da; ^'((1S)-2-am¡no-1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]met¡l}et¡l)-5-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-il)-2-furancarboxam¡da;

^-{(1 S)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida;

1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluoromet¡l)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-M)-2-fu ranea rboxamida; lsl'{(lS)-2-am¡no-1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-furanocarboxam¡da; N~{(lS)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-{1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-furancarboxam¡da; lsl'{(lS)-2-am¡no-1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-furancarboxam¡da; N~((lS)-2-am¡no-1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}et¡l)-5-cloro-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-furanocarboxam¡da; N~((lS)-2-am¡no-1-{[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}et¡l)-5-cloro-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-furanocarboxam¡da;

^'(í lS)-2-am¡no-1-{[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]met¡l}etil)-5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxam¡da;

^'{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-t¡ofenocarboxamida; ^~((lS)-2-am¡no-1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}et¡l)-5-cloro-4-{1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxam¡da;

^'{(1 S)-2-am¡no-1-[(4-fluorofenll)met¡l]et¡l}-5-met¡l-4-(1-metil-1 H-plrazol-5-il)-2-tlofenocarboxamida; ^'{(lS)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-5-metll-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-il)-2-t¡ofenocarboxamida; ^'((lS)-2-am¡no-1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}et¡l)-4-(4-cloro-1-metll-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;

N~{(1 S)-2-am¡no-1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-4-(4-bromo-1-metil-1 H-p¡razol-5-¡l)-5-metil-2-t¡ofenocarboxam¡da;

|SJ'{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metll-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxam¡da; ^'{(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamlda; ^'{(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenoca rboxamida; ^'((lS)-2-amino-1-[[3-(tnfluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenoca rboxamida;

N-((lS)-2-amino-14(3-(trifluorometil)fenil]met¡l}et¡l)-4-(1,4-dimetil-1H-p¡razol-5-¡l)-5-met¡l-2-tiofenocarboxam¡da;

*M(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-d¡met¡l-1H-pirazol-5-¡l)-5-met¡l-2-t¡ofenocarboxamida;

^'{(lS)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-d¡met¡l-1H-pirazol-5-¡l)-5-met¡l-2-t¡ofenocarboxamida;

^~{(1S)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)metil]et¡l}-4-(4-bromo-1-metil-1H-p¡razol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;

^'((1S)-2-am¡no-1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]met¡l}et¡l)-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-p¡razol-5-il)-2-tiofenocarboxam¡da;

*^~(( 1 S)-2-a mino-1 -{[3-(trifluorometil )fenil]met¡l}et¡ l)-4-(4-bromo-1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)-5-cloro-2-t¡ofenocarboxamida;

N~{(1S)-2-am¡no-1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-4-(4-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;

^'{(1S)-2-am¡no-1-[(4-fluorofenil)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxamida;

^'{(1S)-2-am¡no-1-[(2,5-d¡fluorofenil)met¡l]et¡l}-4-(4-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-met¡l-2-t¡ofenocarboxamida;

*^~{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-d¡fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-( 1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N~{(lS)-2-am¡no-1-[(2,5-d¡fluorofenil)met¡l]et¡l}-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-met¡l-2-t¡ofenocarboxamida;

^'{(lS)-2-am¡no-1-[(2,5-d¡fluorofenil)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxamida;

^'{(lS)-2-am¡no-1-[(2,5-d¡fluorofenil)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxam¡da;

^'{(1 S)-2-am¡no-1-[(3-fluorofenil)metil]et¡l}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)-5-met¡l-2-furanocarboxamida;

^'((lS)-2-am¡no-1-{[2-(tr¡fluorometil)fen¡l]met¡l}et¡l)-5-(methyloxy)-4-(1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N'{(1lS)-2 -amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)-5-met¡l-2-furanocarboxamida;

N-((1S)-2-am¡no-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-met¡l-2-furancarboxam¡da;

J^'((1S)-2-a mino-1-{[2-(trifluorometi l)feni l]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il-5-(metiloxy)-2- TI°fenocarboxam¡da;

^'{(1S)-2-a mino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

rs|'{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(metiloxi)-2-tiofenocarboxamida;

N"{(1S)- 2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(metiloxi)-2-tiofenocarboxamida;

,^'(( lS)-2-amino-1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(metiloxi)-2- lofenocarboxamida;

N'{(1S)- 2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida;

N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida; N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida; N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;

N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida; N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida;

N'{(lS)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida;

N'{(1S)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]et¡l}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-met¡l-2-furanocarboxamida; N'{(1S)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]et¡l}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida;

N'{(1S)-2 -amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-( 1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5-met¡l-2-furanocarboxamida;

N-((1S)-2 -amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]met¡l}et¡l)-5-cloro-4-(4-cloro-1-et¡l-1H-pirazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxamida;

N'{(lS)-2-amino-1-[(3-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-p¡razol-5-¡l)-2-tiofenocarboxam¡da;

N'{(lS)-2-amino-1-[(4-fluorofen¡l)met¡l]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-p¡razol-5-¡l)-2-tiofenocarboxam¡da;

N'((lS)-2-am¡no-1-{[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-et¡l-1H-p¡razol-5-il)-2-t¡ofenocarboxam¡da;

N-((lS)-2-am¡no-1-{[2-(trifluoromet¡l)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-4-met¡l-1H-p¡razol-5-il}-2-t¡ofenocarboxamida;

N-{(lS)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)metil]etil}-5-cloro-4-(1-et¡l-4-metil-1H-p¡razol-5-¡l)-2-tiofenocarboxam¡da;

N-{(lS)-2-am¡no-1-[(3,4-d¡fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-et¡l-4-met¡l-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-{(lS)-2-am¡no-1-[(3-fluorofen¡l)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-il)-2-t¡ofenocarboxam¡da;

N-((1S)- 2-am¡no-1-[[3-(tr¡fluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimet¡l-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida; N-{(1S)- 2-am¡no-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-il)-2-t¡ofenocarboxamida;

N-{(1S)- 2-am¡no-1-[(3,4-d¡fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-et¡l-1H-pirazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxamida;

N-{(1S)- 2-am¡no-1-[(3,4-d¡fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-et¡l-1H-pirazol-5-¡l)-2-furanocarboxamida; y N-{(1S)- 2-am¡no-1-[(3,4-d¡fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-et¡l-1H-p¡razol-5-il)-5-met¡l-2-furanocarboxamida;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

N-{(1S)-2 -amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;

N-{( 1 S)-2 -amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida;

N-{(1S)-2 -amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;

N-{(1S)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-p¡razol-5-il)-2-t¡ofenocarboxam¡da; N-{(1S)-2 -amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:

N-{(1S)-2-am¡no-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-ll)-2-t¡ofenocarboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5- Un compuesto de la reivindicación 1, que es:

N-{(1S)-2-am¡no-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-ll)-2-furancarboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

7. Uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de cáncer y artritis.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho cáncer se selecciona entre: cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer inflamatorio de mama, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, hígado, melanoma, ovario, páncreas, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso, tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, Leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mlelógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células T, Plasmocitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes , leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, Eritroleucemia , linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkln, linfoma llnfoblástico de células T , linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer de vulva, cáncer cervical, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, el mesotelioma, cáncer de esófago , cáncer de glándula salival, cáncer hepatocelular,

cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) y cáncer testlcular.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho cáncer se selecciona entre: cerebral (gliomas), glloblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de

mama, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma y tiroideo.

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende adicionalmente al menos un agente 1 antio-neoplásico.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, donde al menos un agente antineoplásico se selecciona entre el grupo que consiste esencialmente en agentes anti-microtubulares, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, Inhibidores de topoisomerasa II, antlmetabolltos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, Inhibidores de la ruta de transducclón de señales; Inhibidores de

la angiogénesis de tirosina qulnasa no asociada a receptores; agentes inmunoterapéutlcos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular.