INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo:

en la que Q, V y W representan independientemente -N= o -C=; B es un radical divalente seleccionado de (IIB), IIC), (IID), y (IIE). en los que el enlace marcado con * está unido al anillo que contiene Q, V y W por medio de -[Espaciador1]- y el 10 enlace marcado con ** está unido a A por medio de -[Espaciador2]-; A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; y -[Espaciador1]- y -[Espaciador2]- se seleccionan independientemente de: (i) un enlace; (ii) -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR 1 -, -C(=O)NR 1 -, -S(=O)2NR 1 -, -NR 1 C(=O)-, -NR 1 S(=O)2-, -NR 1 (CH2)m, ­ NR 1 C(=O)(CH2)m, -NR 1 S(=O)2(CH2)m, -NR 2 C(=O)NR 1 -, o -NR 1 C(=O)(CH2)mAr-, o -NR 1 S(=O)2(CH2)mAr- en los que R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o un sustituyente de nitrógeno, m es 1, 2, 3, 4, o 5, y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y (iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (­ NR A -) en el que R A es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2006/001779.

Solicitante: CHROMA THERAPEUTICS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 93 MILTON PARK ABINGDON, OXFORDSHIRE OX14 4RY REINO UNIDO.

Inventor/es: MOFFAT,David F. C, PATEL,Sanjay Ratilal, MAZZEI,Francesca Ann, BELFIELD,Andrew James, VAN MEURS,Sandra.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 15 de Mayo de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/52 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
  • C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/397 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
  • A61K31/403 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. carbazol.
  • A61K31/407 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2358604_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Esta invención se refiere a compuestos que inhiben miembros de la familia de enzimas histona desacetilasas y a su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, que incluyen los cánceres, las enfermedades por poliglutamina, por ejemplo la enfermedad de Huntingdon, enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide y rechazo de trasplantes de órganos, diabetes, trastornos hematológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, y las secuelas inflamatorias de las infecciones.

Antecedentes de la Invención

En las células eucarióticas el ADN está asociado con las histonas para formar la cromatina. Aproximadamente 150 pares de bases de ADN se enrollan dos veces alrededor de un octámero de histonas (dos de cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4) para formar un nucleosoma, la unidad básica de la cromatina. La estructura ordenada de la cromatina necesita ser modificada para permitir la transcripción de los genes asociados. La regulación transcripcional es clave para la diferenciación, la proliferación y la apoptosis, y, por lo tanto, está estrictamente controlada. El control de los cambios en la estructura de la cromatina (y por lo tanto de la transcripción) está mediado por modificaciones covalentes de las histonas, de manera más notable en las colas N-terminales. Las modificaciones covalentes (por ejemplo la metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación) de las cadenas laterales de los aminoácidos están mediadas enzimáticamente (se puede hallar una revisión de las modificaciones covalentes de las histonas y su papel en la regulación transcripcional en Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007-3013; Véase Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; y Wade PA et al 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132 para revisiones de la acetilación de histonas y la transcripción).

La acetilación de las histonas está asociada a las áreas de la cromatina que son transcripcionalmente activas, mientras los nucleosomas con niveles de acetilación bajos son, generalmente, transcripcionalmente inactivos. El estado de acetilación de las histonas está controlado por dos clases de enzimas de actividades opuestas; las histona acetiltransferasas (HATs) y las histona desacetilasas (HDACs). En las células transformadas, se cree que la expresión inadecuada de las HDACs da como resultado la inactivación de genes supresores tumorales (para una revisión del papel potencial de las HDACs en la tumorigénesis véase Gray SG y Teh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401-429). Los inhibidores de las enzimas HDAC se han descrito en la bibliografía, y se ha demostrado que inducen la reactivación transcripcional de ciertos genes, lo que da como resultado la inhibición de la proliferación de las células cancerosas, la inducción de la apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral en animales (para una revisión véase Kelly, WK et al 2002 Expert Opin Investig Drugs 11, 1695-1713). Tales hallazgos indican que los inhibidores de HDAC tienen capacidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer (Kramer, OH et al 2001 Trends Endocrinol 12, 294-300, Vigushin DM y Coombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1-13).

Además, otros autores han propuesto que la actividad de HDAC anormal o la acetilación de histonas anormal están implicadas en las siguientes enfermedades y trastornos; enfermedad por poliglutamina, por ejemplo enfermedad de Huntingdon (Hughes RE 2002 Curr Biol 12, R141- R143; McCampbell A et al 2001 Proc Soc Natl Acad Sci 98, 15179-15184; Hockly E et al 2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100, 2041-2046), otras enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Alzheimer (Hempen B y Brion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964-972), enfermedad autoinmunitaria y rechazo de trasplantes de órganos (Skov S et al 2003 Blood 101, 14 30-1438; Mishra N et al 2003 J Clin Invest 111, 539-552), diabetes (Mosley AL y Ozcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660 - 19666) y complicaciones diabéticas, infección (que incluye infección protozoaria (Darkin-Rattray, SJ et al 1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93, 13143-13147)) y trastornos hematológicos que incluyen talasemia (Witt O et al 2003 Blood 101, 20012007). Las observaciones contenidas en estos manuscritos sugieren que la inhibición de HDAC debería tener un beneficio terapéutico en estas enfermedades, y en otras enfermedades relacionadas.

Se han propuesto muchos tipos de compuestos inhibidores de HDAC, y varios compuestos tales se están estudiando clínicamente en la actualidad para el tratamiento de cánceres. Por ejemplo, las siguientes publicaciones de patentes describen tales compuestos:

US 5.369.108 y WO 01/18171 WO 03/076421 US 4.254.220 WO 03/076430 WO 01/70675 WO 03/076422 WO 01/38322 WO 03/082288 WO 02/30879 WO 03/087057 WO 02/26703 WO 03/092686 WO 02/069947 WO 03/066579 WO 02/26696 WO 03/011851 WO 03/082288 WO 04/013130 WO 02/22577 WO 04/110989 WO 03/075929 WO 04/092115 WO 03/076395 WO 04/0224991 WO 03/076400 WO 05/014588 WO 03/076401 WO 05/018578 WO 05/019174 WO 05/013958 WO 05/004861 WO 05/028447 WO 05/007091 WO 05/02690 WO 05/030704

Muchos de los inhibidores de HDAC conocidos en la técnica tienen un patrón estructural, que se puede representar como en la fórmula (A):

**(Ver fórmula)**

10 en la que el anillo A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico con sustituyentes opcionales R, y [Espaciador] es un radical espaciador de diversos tipos. El grupo hidroxamato funciona como un grupo de unión de metales, que interacciona con el ión metálico en el sitio activo de la enzima HDAC, que se halla en la base de un bolsillo de la estructura enzimática plegada. El anillo o sistema de anillo A se halla dentro o a la entrada del bolsillo que contiene el ión metálico, y el radical -[Espaciador]- se introduce más profundamente en ese bolsillo uniendo A al grupo de ácido hidroxámico de unión al metal. En la técnica, y ocasionalmente en la presente memoria, el anillo o el sistema de anillo A se denomina a veces de manera informal el "grupo de cabeza" del inhibidor.

Descripción Breve de la Invención

Esta invención hace que esté disponible una clase nueva de inhibidores de HDAC que tienen utilidad farmacéutica en el tratamiento de enfermedades, tales como cánceres, que se benefician de la inhibición intracelular de HDAC. Descripción Detallada de la Invención

Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que Q, V y W representan independientemente -N= o -C=; B es un radical divalente seleccionado de (IIB), IIC), (IID), y (IIE).

**(Ver fórmula)**

en los que el enlace marcado con * está unido al anillo que contiene Q, V y W por medio de -[Espaciador1]-,y el enlace marcado con ** está unido a A por medio de -[Espaciador2]-; A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; y -[Espaciador1]- y -[Espaciador2]- se seleccionan independientemente de:

(i) un enlace;

(ii) -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m, NR1C(=O)(CH2)m, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, -NR1C(=O)(CH2)mAr-, o -NR1S(=O)2(CH2)mAr-, en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o un sustituyente de nitrógeno, m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y

(iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (NRA-) en el que RA es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;

Aunque la definición anterior incluye potencialmente moléculas de peso molecular elevado, sería preferible, de acuerdo con los principios generales de la práctica de la química médica, que los compuestos que conciernen a esta invención tuvieran pesos moleculares menores de 600.

En otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato del mismo, en la preparación de una composición para la inhibición de la actividad de una histona desacetilasa.

Los compuestos que conciernen... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que Q, V y W representan independientemente -N= o -C=; B es un radical divalente seleccionado de (IIB), IIC), (IID), y (IIE).

**(Ver fórmula)**

en los que el enlace marcado con * está unido al anillo que contiene Q, V y W por medio de -[Espaciador1]- y el 10 enlace marcado con ** está unido a A por medio de -[Espaciador2]-; A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; y -[Espaciador1]-y -[Espaciador2]- se seleccionan independientemente de:

(i) un enlace;

(ii) -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m,

15 NR1C(=O)(CH2)m, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, o -NR1C(=O)(CH2)mAr-, o -NR1S(=O)2(CH2)mAr- en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o un sustituyente de nitrógeno, m es 1, 2, 3, 4, o 5, y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y

(iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente

20 sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (NRA-) en el que RA es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es -C= y V y W son cada uno -N=.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que A es uno de los siguientes sistemas de anillos, opcionalmente sustituido:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en los que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, el enlace cruzado por la línea ondulada conecta con el radical [Espaciador2]-.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A se selecciona de fenilo, naf10 tilo, quinolin-2-ilo, y 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo opcionalmente sustituidos.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que los sustituyentes opcionales en el anillo A se seleccionan de fluoro y cloro.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que -Ar- está presente en uno de [Espaciador1]- y -[Espaciador2]-, y es un radical divalente seleccionado de los siguientes:

en los que X es O, S o NH.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -Ar- está presente en uno de [Espaciador1]- y -[Espaciador2]- y es un radical fenileno divalente.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -[Espaciador1]- es un enlace cuando B es un radical divalente (IIB), (IID) o (IIE), o -NH- cuando B es un radical divalente (IIC).

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que -[Espaciador2]- es -NHS(=O)2-, -NHC(=O)-, NHC(=O)(CH2)m, -NHS(=O)2(CH2)m, o -NH(CH2)m, en los que m es 1, 2, 3, 4 ó 5, y en los que el hidrógeno en el átomo de nitrógeno está sustituido opcionalmente por un sustituyente de nitrógeno.

10 10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es de fórmula (IA):

**(Ver fórmula)**

en la que T es -S(=O)2-, -C(=O)- o -CH2-, y A es como se definió en la reivindicación 1

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que A es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5.

15 12. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en lo siguiente:

N-Hidroxi 2-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidina-5-carboxamida, Trifluoroacetato de N-hidroxi 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,

20 N-Hidroxi 2-[6-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-[6-(4-cloro-bencilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,

25 N-Hidroxi 2-[5-(4-cloro-bencil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida y N-Hidroxi 2-[5-(naftalen-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxamida,

y sus N-óxidos, sales, hidratos y solvatos.

13. N-Hidroxi 2-{6-[(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida y sus N-óxidos, sales, hidratos y solvatos.

30 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de una composición para la inhibición de la actividad de una enzima HDAC.

16. El uso según la reivindicación 15 para la inhibición de la actividad de HDAC1, ex vivo o in vivo.

35 17. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, enfermedad por poliglutamina, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria, rechazo de trasplante de órganos, diabetes, trastornos hematológicos e infecciones.

18. Un compuesto para el uso según la reivindicación 17 en el que el tratamiento es para la proliferación de células 40 cancerosas, enfermedad de Huntingdon, o enfermedad de Alzheimer.

19. Un compuesto para el uso según la reivindicación 17, en el que el tratamiento es para la artritis reumatoide.


 

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