Compuestos de la fórmula general

en la que

R1 es arilo o heteroarilo,

dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-7, alcoxiC1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, ciano, amino, di-(alquilo C1-7)-amino omorfolinilo;

R2 es alquilo C1-7, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-cicloalquilo, dichos grupos arilo o heteroarilo estánopcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7,ciano y alcoxi C1-7;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, dichos arilo y heteroariloestán opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquiloC1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7;

X es un enlace;

n es el número 0, 1 ó 2;

o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de:

4-metoxi-N-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-N-fenil-benzamida,

4-cloro-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,

N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,

4-metil-N-[2-[(4-metilfenil)amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,

N-[2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-2-oxoetil]-N-[(2-fluorfenil)metil]-bencenoacetamida,

4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida y

N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida.

Inhibidores de GlyT-1

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I O R4 R1

N

R3X

N

R2

O

I

en la que

R1 es arilo o heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo Inferior,

alcoxi Inferior Inferior, alquilo Inferior sustituido por halógeno, alcoxi Inferior Inferior sustituido por halógeno, ciano,

amino, di- (alquilo Inferior) -amino o morfolinilo;

R2 es alquilo Inferior, – (CH2) n-arilo, – (CH2) n-heteroarilo o – (CH2) n-cicloalquilo, dichos grupos arilo o heteroarilo están

opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Inferior,

ciano y alcoxi Inferior;

R3 es hidrógeno o alquilo Inferior;

R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Inferior sustituido por halógeno, alcoxi Inferior sustituido por halógeno, alquilo Inferior; X es un enlace; n es el número 0, 1 ó 2;

o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N-[2-oxo-2- (fenilamino) etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,

N-[2-[ (2, 4-dimetoxifenil) amino]-2-oxoetil]-N-[ (2-fluorfenil) metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida y N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida.

Estos compuestos se han descrito en: Organic and Bio-Organic Chemistr y 7, 909-13, 1972, en un proceso de ciclación de a-acilamino-ácidos.

C.W. Linsley describe en Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2006, 6, 1893-96 a sumario de estructuras de sacrosina - y no-sacrosina conocidas derivados de inhibidores de GlyT1, que son diferentes de los compuestos del presente invento.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los 35 contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) .

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000) . Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la

45 “hiperactividad dopaminérgica” que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5 (4) , 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10 (1) , 75-98, 2000) . Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatr y 174 (supl. 28) , 44-51, 1999) .

A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas

55 positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatr y 45, 668-679, 1999) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999) .

La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993) . Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999) .

Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.

Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato. Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23 (8) , 367-373, 2002) .

Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos.

Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d) . Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001) . Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 1573015734, 1998; Chen, L. y col., J.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general

O R4 R1

N

R3X

N R2

O

I en la que R1 es arilo o heteroarilo, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, ciano, amino, di- (alquilo C1-7) -amino o morfolinilo; R2 es alquilo C1-7, – (CH2) n-arilo, – (CH2) n-heteroarilo o – (CH2) n-cicloalquilo, dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7, ciano y alcoxi C1-7; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7; R4 es arilo o heteroarilo, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7; X es un enlace; n es el número 0, 1 ó 2;

o a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con la excepción de: 4-metoxi-N-[2-oxo-2- (fenilamino) etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[ (2, 4-dimetoxifenil) amino]-2-oxoetil]-N-[ (2-fluorfenil) metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida y N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 y R4 son, ambos, arilo monosustituido.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en los que el arilo monosustituido es fenilo sustituido por halógeno.

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 3, dichos compuestos son: 4-cloro-N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-N- (2, 6-difluor-bencil) -benzamida, 4-cloro-N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-N- (2, 3-difluor-bencil) -benzamida, 4-cloro-N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-N- (2-fluor-bencil) -benzamida, 4-cloro-N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida, 4-cloro-N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-N- (2-metoxi-bencil) -benzamida, 4-cloro-N- (3-cloro-bencil) -N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-benzamida o 4-cloro-N- (2-cloro-bencil) -N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-benzamida.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R1 es fenilo sustituido por metoxi y R4 es fenilo sustituido por halógeno.

6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 5, dichos compuestos son: N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-N- (2, 6-difluor-bencil) -4-metoxi-benzamida o N- (3-cloro-bencil) -N-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil]-4-metoxi-benzamida.

7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R1 es fenilo sustituido por halógeno y R4 es fenilo sustituido por CF3.

8. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7, dicho compuesto es: la N- (2-cloro-bencil) -4-fluor-N-[ (3-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil]-benzamida.

9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es heteroarilo.

10. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 9, en la que R1 es benzotiofenilo.

11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 10, dichos compuestos son: (2-cloro-bencil) -[ (3-trifluormetil-fenilcarbamoil) -metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (2-cloro-bencil) -[ (3-fluor-fenilcarbamoil) -metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (3, 5-difluor-bencil) -[ (3-fluor-fenilcarbamoil) -metil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [ (3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil) -metil]- (2, 6-difluor-bencil) -amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,

[ (3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil) -metil]- (2, 3-difluor-bencil) -amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico o [ (3-cloro-4-fluor-fenilcarbamoil) -metil]- (3, 5-difluor-bencil) -amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.

12. Procesos para la obtención de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyos procesos consisten en:

a) hacer reaccionar compuesto de la fórmula R3

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R4

con un compuesto de la fórmula OR1 X

Cl

IV en presencia de trietilamina para obtener un compuesto de la fórmula

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula NHR3R4 IX con un compuesto de la fórmula

para obtener un compuesto de la fórmula O R4

en presencia de N-etildiisopropilamina y HATU [hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N’N’-tetrametiluronio], en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

OR1 X

Cl

15 IV

para obtener un compuesto de la fórmula

OR1 X

Cl

I 20 en presencia de trietilamina,

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicción 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

13. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y que contiene 4-metoxi-N-[2-oxo-2- (fenilamino) etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,

4-metil-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[ (2, 4-dimetoxifenil) amino]-2-oxoetil]-N-[ (2-fluorfenil) metil]-bencenoacetamida, 4-cloro-N-fenil-N-fenylcarbamoilmetil-benzamida o N-metil-N-fenilcarbamoilmetil-benzamida y excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un medicamento según la reivindicación 13, para el tratamiento de enfrmedades en donde las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.

15. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y de los compuestos 4-metoxi-N-[2-oxo-2- (fenilamino) etil]-N-fenil-benzamida, 4-cloro-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida, 4-metil-N-[2-[ (4-metilfenil) amino]-2-oxoetil]-N-fenil-benzamida,

45 N-[2-[ (2, 4-dimetoxifenil) amino]-2-oxoetil]-N-