INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA DELTA.

Un compuesto con una estructura donde Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno y NH;

R4 se selecciona del grupo compuesto por H, halógeno, NO2, OH, OCH3, CH3, y CF3; R5 se selecciona del grupo compuesto por H, OCH3, y halo; o R4 y R5 junto con C-6 y C-7 del sistema del anillo de quinazolina definen un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, N, o S; R6 se selecciona del grupo compuesto por C1-C6alquilo, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, C(=O)OC2H5, y morfolinilo; Rd, independientemente, se selecciona del grupo compuesto por NH2, halo, C1-3alquilo, S(C1-3alquilo), OH, NH(C1-3alquilo), N(C1-3alquilo)2, NH(C1-3alquilenofenilo); y q es 1 ó 2; y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,siempre que al menos uno de R4 y R5 sea distinto a H cuando R6 sea fenilo o 2-clorofenilo

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.

La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con el número de serie 60/199.655, presentada el 25 de abril de 2000 y la solicitud provisional estadounidense con el número de serie 60/238.057, presentada el 25 de octubre de 2000.

La presente invención se refiere en general a las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y más concretamente a los inhibidores selectivos de la actividad de las PI3K y a los métodos de uso de estos materiales.

La señalización de las células mediante fosfoinosítidos fosforilados en posición 3 ha estado implicada en diversos procesos celulares, como la transformación maligna, la señalización del factor de crecimiento, la inflamación e inmunidad (véase Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999) para una revisión). La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3-quinasa; PI3K), se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y el factor de crecimiento tirosina quinasa que fosforila el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el hidroxilo de posición 3 del anillo de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)).

Los niveles de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), el principal producto de la activación de PI3-quinasa, aumentan tras el tratamiento de las células con diversos agonistas. Por tanto, se cree que la activación de PI 3-quinasa, está implicada en una serie de respuestas celulares entre las que se incluyen el crecimiento celular, la diferenciación y la apóptosis (Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)). A pesar de que las descendentes de los lípidos fosforilados que se generan tras la activación de PI3-quinasa no han sido bien caracterizadas, las pruebas emergentes sugieren que las proteínas que contienen el dominio de homología con pleckstrina y el dominio tipo dedo FYVE se activan cuando se unen a diversos lípidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999); Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)). In vitro, algunas isoformas de la proteína quinasa C (PKC) son activadas directamente por el PIP3; y se ha demostrado que la proteína quinasa relacionada con la PKC, PKB, es activada por la PI 3-quinasa (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)).

Actualmente, la familia de las enzimas PI 3-quinasas ha sido divida en tres clases basándose en las especificidades de su sustrato. Las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato, mientras que las PI3K de clase III solamente pueden fosforilar PI.

La purificación inicial y el clonado molecular de PI 3-quinasa revelaron que se trataba de un heterodímero compuesto por las subunidades p85 y p110 (Otsu et al., Cell, 65:91-104 {1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)). Desde entonces, se han identificado cuatro PI3K de clase I, denominadas PI3K α, β, δ, y γ, compuestas cada una por una subunidad catalítica de 110 kDa y una subunidad reguladora diferente. Más concretamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir p110α, p110β y p110δ, interactúan cada una con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que p110γ interactúa con una subunidad reguladora distinta, p101. Como se describe a continuación, los patrones de expresión de cada una de estas PI3K en los tejidos y células humanas también son distintos. A pesar de que recientemente se ha acumulado mucha información sobre las funciones celulares de las PI3-quinasas en general, las funciones que desempeñan las isoformas individuales son en gran medida desconocidas.

El clonado de la p110α bovina ha sido descrito. Se identificó que esta proteína estaba relacionada con la proteína Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, una proteína implicada en el procesamiento de la proteína vacuolar. También se demostró que el producto de la p110α recombinante se asocia con p85α, para generar una actividad de PI3K en las células COS-1 transfectadas. Véase Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992).

El clonado de una segunda isoforma humana de p110, denominada p110β, se describe en Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993). Se dice que esta isoforma se asocia con p85 en las células, y que se expresa de forma omnipresente, dado que se ha encontrado p110β mRNA en numerosos tejidos humanos y murinos, así como en células endoteliales de la vena umbilical humana, células T de leucemia humana de Jurkat, células renales 293 del embrión humano, fibroblastos 3T3 murinos, células HeLA y células del carcinoma de vejiga en ratas NBT2. Esta expresión tan amplia sugiere que esta isoforma es muy importante para la señalización de las vías.

La identificación de la isoforma de p110δ de la PT 3-quinasa se describe en Chantry et al., J Biol. Chem, 272:19236-41 (1997). Se observó que la isoforma de la p110δ humana se expresa de forma limitada en los tejidos. Se expresa a elevados niveles en los linfocitos y tejidos linfoides, lo que sugiere que la proteína podría participar en la señalización mediada por la PI3-quinasa en el sistema inmunitario. Los detalles relativos a la isoforma de P110δ se pueden encontrar también en las patentes estadounidenses nº 5.858.753; 5.822.910; y 5.985.589. Véase también Vanhaesebroeck et al., Proc Natl Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997), y la publicación internacional WO 97/46688.

En cada uno de los subtipos PI3Kα, β, y δ, la subunidad p85 actúa para localizar la PI 3-quinasa en la membrana plasmática mediante la interacción de su dominio SH2 con los restos de tirosina fosforilada (presentes en el contexto de una secuencia apropiada) en las proteínas diana (Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)). Se han identificado dos isoformas de p85: p85a, que se expresa de forma omnipresente, y p85β, que se encuentra principalmente en el cerebro y los tejidos linfoides (Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1.992)). La asociación de la subunidad p85 con las subunidades catalíticas p110α, β o δ de la PI3-quinasa parece ser necesaria para la actividad catalítica y estabilidad de estas enzimas. Por otra parte, la unión de proteínas Ras también regula al alza la actividad de la PI 3-quinasa.

El clonado de p110γ reveló una complejidad aún mayor dentro de la familia de enzimas PI3K (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)). La isoforma de p110γ está estrechamente relacionada con p110α y p110β (45-48% de identidad en el dominio catalítico), pero como se ha señalado no utiliza p85 como subunidad diana. En lugar de esto, p110γ contiene un dominio adicional denominado "dominio de homología con pleckstrina" cerca de su amino-terminal. Este dominio permite la interacción de p110γ con las subunidades βγ de las proteínas G heterotriméricas y esta interacción parece regular su actividad.

La subunidad reguladora p101 para PI3Kgamma se clonó originalmente en porcino y el ortólogo humano se identificó posteriormente (Krugmann et al., J Biol Chem, 274:17152-8 (1999)). La interacción entre la región N-terminal de p101 y la región N-terminal de p110γ parece ser crítica para la activación de PI3Kγ mediante Gβγ anteriormente mencionada.

En la publicación internacional WO 96/25488, se describe un polipéptido constitutivamente activo de PI3K. Esta publicación revela la preparación de una proteína de fusión quimérica en la que un fragmento del residuo 102 de la p85, conocido como región inter-SH2 (iSH2), se fusiona a través de una región de enlace al N-terminal de la p110 murina. Aparentemente el dominio iSH2 de p85 es capaz de activar la actividad de PI3K de manera comparable al p85 intacto (Klippel et al., Mol Cell Biol, 14:2675-85 (1994)).

De este modo, las PI 3-quinasas se pueden definir por la identidad de su aminoácido o por su actividad. Los miembros adicionales de esta creciente familia de genes incluyen más distantemente lípidos y proteínas quinasas relacionados, entre los que se incluyen Vps34 TOR1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con una estructura

donde Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno y NH;

R⁴ se selecciona del grupo compuesto por H, halógeno, NO₂, OH, OCH₃, CH₃, y CF₃;

R⁵ se selecciona del grupo compuesto por H, OCH₃, y halo;

o R⁴ y R⁵ junto con C-6 y C-7 del sistema del anillo de quinazolina definen un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, N, o S;

R⁶ se selecciona del grupo compuesto por C₁-C₆alquilo, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, C(=O)OC₂H₅, y morfolinilo;

R^d, independientemente, se selecciona del grupo compuesto por NH₂, halo, C_1-3alquilo, S(C_1-3alquilo), OH, NH(C_1-3alquilo), N(C_1-3alquilo)₂, NH(C_1-3alquilenofenilo); y

q es 1 ó 2; y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,

siempre que al menos uno de R⁴ y R⁵ sea distinto a H cuando R⁶ sea fenilo o 2-clorofenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo compuesto por:

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-isopropilfenilo)-5-metilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bifenil-2-ilo-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-fluorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-fluorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-8-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bencilo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-butil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-morfolin-4-ilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-6-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-6-bromo-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona; y

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenilo)-3H-quinazolin-4-ona.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R⁴ se selecciona del grupo compuesto por H, halo, OH, OCH₃, CH₃, y CF₃;

R⁶ se selecciona del grupo compuesto por C₁-C₆alquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, C(=O)OC₂H₅, y morfolinilo; donde

(a) R⁴ y R⁵, independientemente, son diferentes de los grupos 6-halo o 6,7-dimetoxi; y

(b) R⁶ es diferente de 4-clorofenilo.

(c) al menos uno de R⁴ y R⁵ sea diferente de H cuando R⁶ es fenilo o 2-clorofenilo e Y es S.

4. El compuesto de la reivindicación 1 se selecciona del grupo compuesto por:

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-isopropilfenilo)-5-metilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bifenil-2-ilo-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-fluorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-fluorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-8-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bencilo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-butil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-morfolin-4-ilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; y

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona.

5. Un compuesto con una fórmula estructural general

donde A es 1000 sustituido o no sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por N(R^a)₂, halo, C_1-3alquilo, S(C_1-3alquilo), OR^a, halo, y

X se selecciona del grupo compuesto por CHR^b, CH₂CHR^b, y CH=C(R^b);

Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno, NH, O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, y NHC(=O)CH₂S;

R¹ y R², independientemente, se seleccionan del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, halo, NHC(=O)C_1-3alquilenoN(R^a)₂, NO₂, OR^a, OCF₃, N(R^a)₂, CN, OC(=O)R^a, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, arilOR^b, Het, NR^aC(=O)C_1-3alquilenoC(=O)OR^a, arilOC_1-3alquileno-N(R^a)₂, arilOC(=O)R^a, C_1-4alquilenoC(=O)OR^a, OC_1-4alqui-lenoC(=O)OR^a, C_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^a, C(=O)-NR^aSO₂R^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_2-6alquenilenoN(R^a)₂, C(=O)-NR^aC_1-4alquilenoOR^a, C(=O)NR^aC_1-4alquilenoHet, OC_2-4alquilenoN(R^a)₂, OC_1-4alquilenoCH(OR^b)CH₂N(R^a)₂, OC_1-4alquilenoHet, OC_2-4alquilenoOR^a, OC_2-4alquileno-NR^aC(=O)OR^a, NR^aC_1-4alquilenoN(R^a)₂, NR^aC(=O)R^a, NR^aC(=O)N(R^a)₂, N(SO₂C_1-4alquilo)₂, NR^a(SO₂C_1-4alquilo), SO₂N(R^a)₂, OSO₂CF₃, C_1-3alquilenoarilo, C_1-4alquilenoHet, C_1-6alquilenoOR^b, C_1-3alquilenoN(R^a)₂, C(=O)N(R^a)₂, NHC(=O)C₁-C₃alquilenoarilo, C_3-8cicloal-quilo, C_3-8heterocicloalquilo, arilOC_1-3alquilenoN(R^a)₂, arilOC(=O)R^b, NHC(=O)C_1-3alquilenoC_3-8heterocicloalqui-lo, NHC(=O)C_1-3-alquilenoHet, OC_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^b, C(=O)C_1-4alquilenoHet, y NHC(=O)haloC_1-6alquilo;

o R¹ y R² se unen para formar un componente con una cadena de alquenileno o alquileno de 3 ó 4 miembros de un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo;

R³ se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno opcionalmente sustituido, C_1-6alquilo, C_3-8ciclo-alquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C_1-4alquilenocicloalquilo, C_2-6alquenilo, C_1-3alquilenoarilo, arilC_1-3alquilo, C(=O)R^a, arilo, heteroarilo, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)₂, C(=S)N(R^a)₂, SO₂R^a, SO₂N(R^a)₂, S(=O)R^a, S(=O)N(R^a)₂, C(=O)NR^aC_1-4alqui-lenoOR^a, C(O)NR^aC_1-4alquilenoHet, C(=O)C_1-4alquilenoarilo, C(=O)C_1-4alquilenoheteroarilo, C_1-4alquilenoarilo opcionalmente sustituido por uno o más halos, SO₂N(R^a)₂, N(R^a)₂, C(=O)OR^a, NR^aSO₂CF₃, CN, NO₂, C(=O)R^a, OR^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, y OC_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_1-4-alquilenoheteroarilo, C_1-4alquilenoHet, C_1-4alquilenoC(=O)-C_1-4alquilenoarilo, C_1-4alquilenoC(=O)C_1-4alquilenohetero-arilo, C_1-4alquilenoC(=O)Het, C_1-4alquilenoC(=O)N(R^a)₂, C_1-4alquilenoOR^a, C_1-4alquilenoNR^aC(=O)R^a, C_1-4alquilenoO-C_1-4alquilenoOR^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_1-4alqui-lenoC(=O)-OR^a, y C_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^a;

R^a se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-8cicloalquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C_1-3 alquilenoN(R^a)₂, arilo, arilC_1-3alquilo, C_1-3alquilenoarilo, heteroarilo, heteroariloC_1-3alquilo, y C_1-3alquilenoheteroarilo;

o se unen dos grupos R^a para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo;

R^b se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_1-3alquilo, heteroariloC_1-3alquilo, C_1-3alquilenoarilo, y C_1-2alquilenoheteroarilo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_1-4alquilo o C(=O)OR^a;

y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,

con la condición de que si X-Y es CH₂S, entonces R³ es diferente de

y si X-Y es CH₂S, entonces R³ es diferente de fenilo sustituidos-CH₂CH(OH)CH₂OH, donde "arilo" se define como un grupo aromático monocíclico o bicíclico, que puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los siguientes elementos: halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo y donde "heteroarilo" se define como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede ser o no ser sustituido por uno o más de los siguientes elementos: halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5 donde X se selecciona del grupo compuesto por CH₂, CH₂CH₂, CH=CH, CH(CH₃), CH₂CH(CH₃), y C(CH₃)₂.

7. El compuesto de la reivindicación 5, donde Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno y NH.

8. El compuesto de la reivindicación 5 donde el sistema del anillo A es sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂, NHCH₂C₆H₅, NH(C₂H₅), Cl, F, CH₃, SCH₃, OH, y

9. El compuesto de la reivindicación 5 donde R¹ y R², independientemente, se seleccionan del grupo compuesto por hidrógeno, OR^a, halo, C_1-6alquilo, CF₃, NO₂, N(R^a)₂, NR^aC_1-3alquilenoN(R^a)₂, y OC_1-3alquilenoOR^a.

10. El compuesto de la reivindicación 8 donde R¹ y R² son independientemente seleccionados de H, OCH₃, Cl, Br, F, CH₃, CF₃, NO₂, OH, N(CH3)₂, y O(CH₂) ₂OCH₂C₆H₅.

11. El compuesto de la reivindicación 5 donde R¹ y R² se unen para formar un anillo de cinco o seis miembros.

12. El compuesto de la reivindicación 5 donde R³ se selecciona del grupo compuesto por C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C_3-8cicloalquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C(=O)OR^a, C_1-4alquilenoHet, C_1-4alquilenocicloalquilo, C_1-4alquileno-arilo, C_1-4alquilenoC(=O)C_1-4alquilenoarilo, C_1-4alquilenoC(=O)OR^a, C_1-4alquilenoC(=O)N(R^a)₂, C_1-4alquilenoC(=O)Het, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, y C_1-4alquilenoNR^aC(=O)R^a.

13. El compuesto de la reivindicación 5 donde R³ se selecciona del grupo compuesto por OR^a, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, NO₂, N(R^a)₂, NR^aC(=O)R^a, C(=O)OC₂H₅, CH₂CH(CH₃)₂,

14. El compuesto de la reivindicación 5 donde R³ se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por halo, OR^a, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, NO₂, N(R^a)₂, NR^aSO₂CF₃, NR^aC(=O)R^a, C(=O)OR^a, SO₂N(R^a)₂, CN, C(=O)R^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, OC_1-4alquilenoN(R^a)₂, y N(R^a)C_1-4alquilenoN(R^a)₂.

15. El compuesto de la reivindicación 5 donde R³ se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por Cl, F, CH₃, CH(CH₃)₂, OCH₃, C₆H₅, NO₂, NH₂, NHC(=O)CH₃, CO₂H, y N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂.

16. Una composición farmacéutica compuesta por un compuesto conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 o una composición conforme a la Reivindicación 16 de uso terapéutico.

18. Un método in vitro o ex vivo para alterar la función leucocitaria consistente en poner en contacto los leucocitos con un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3Kδ) en dichos leucocitos con respecto a otras isoformas de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) de tipo I en un ensayo realizado con células, donde dicho compuesto tiene la estructura:

donde Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno, S, y NH;

R⁷ se selecciona del grupo compuesto por H, halo, OH, OCH₃, CH₃, y CF₃;

R⁸ se selecciona del grupo compuesto por H, OCH₃, y halógeno;

o R⁷ y R⁸ junto con C-6 y C-7 del sistema del anillo de quinazolina definen un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, N, o S;

R⁹ se selecciona del grupo compuesto por C₁-C₆alquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, C(=O)OC₂H₅, y morfolinilo;

R^d, independientemente, se selecciona del grupo compuesto por NH₂, halo, C_1-3alquilo, S(C_1-3alquilo), OH, NH(C_1-3alquilo), N(C_1-3alquilo)₂, NH(C_1-3alquilenofenilo);

q es 1 o 2,

y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,

siempre que al menos uno de R⁷ y R⁸ sea distinto a los grupos 6-halo o 6,7-dimetoxi, y que R⁹ sea distinto a 4-clorofenilo.

19. El método de la reivindicación 18 donde los mencionados leucocitos comprenden células seleccionadas del grupo compuesto por neutrófilos, linfocitos B, linfocitos T y basófilos.

20. El método de la reivindicación 18, donde dichos leucocitos comprenden neutrófilos, y donde dicho método consiste en la alteración de al menos una función del neutrófilo seleccionada del grupo compuesto por la estimulación de la liberación del superóxido, la estimulación de la exocitosis y la migración quimiotáctica.

21. El método de la reivindicación 18 donde la fagocitosis o eliminación de bacterias por parte de dichos neutrófilos no se ve sustancialmente afectada.

22. El método de la reivindicación 18 donde dichos leucocitos comprenden linfocitos B y donde dicho método consiste en la alteración de la proliferación de dichos linfocitos B o de la producción de anticuerpos por parte de dichos linfocitos B.

23. El método de la reivindicación 19 donde dicho método consiste en la alteración de la proliferación de dichos linfocitos T.

24. El método de la reivindicación 18 donde dichos leucocitos comprenden basófilos y donde dicho método consiste en la alteración de la liberación de histamina por parte de los basófilos.

25. El método de la reivindicación 18 donde dicho compuesto demuestra al menos una selectividad 10 veces mayor para la inhibición de PI3Kδ con respecto a las demás isoformas de PI3K de tipo I en un ensayo realizado con células.

26. El método de la reivindicación 18 donde dicho compuesto demuestra al menos una selectividad 20 veces mayor para la inhibición de PI3Kδ con respecto a las demás isoformas de PI3K de tipo I en un ensayo realizado con células.

27. El método de la reivindicación 18 donde dicho compuesto demuestra al menos una selectividad 50 veces mayor para la inhibición de PI3Kδ con respecto a las demás isoformas de PI3K de tipo I en un ensayo realizado con células.

28. El método de la reivindicación 18 donde el compuesto se selecciona del grupo compuesto por:

3-(2-isopropilfenilo)-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;

5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona;

5-cloro-3-(2-fluorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-fluorofenilo)-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-metoxifenilo)-5-metilo-2-(9H-purin-ilo-ilsulfanilmetilo-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2,6-diclorofenilo)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

5-cloro-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(3-metoxifenilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-bencilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-butilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-7-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-morfolin-4-ilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona, sal de acetato;

8-cloro-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-6,7-difluor-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-metoxifenilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

6-cloro-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(3-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-piridin-4-ilo-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-trifluorometilo-3H-quinazolin-4-ona;

3-bencilo-5-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(4-metilpiperazin-1-ilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona, sal de acetato;

3-(2-clorofenilo)-6-hidroxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

[5-fluoro-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-4H-quinazolin-3-ilo] éster etílico de ácido acético;

3-(2,4-dimetoxifenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-bifenilo-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-isopropilfenilo)-5-metilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bifenil-2-ilo-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;

5-cloro-3-(2-metoxifenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-fluorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-fluorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-8-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bencilo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-butil-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-morfolin-4-ilo-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-fenilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-isopropilfenilo)-3H-quinazolin-4-ona; y

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona.

29. Un método in vitro o ex vivo para la alteración de la función leucocitaria que consiste en poner en contacto los leucocitos con un compuesto con la estructura

donde A es 2000 sustituido o no sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por N(R^a)₂, halo, C_1-3alquilo, S(C_1-3alquilo), OR^a, halo, y

X se selecciona del grupo compuesto por CHR^b, CH₂CHR^b, y CH=C(R^b);

Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno, S, SO, SO₂, NH, O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, y NHC(=O)CH₂S;

R¹ y R², independientemente, se seleccionan del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, halo, NHC(=O)C_1-3alquilenoN(R^a)₂, NO₂, OR^a, OCF₃, N(R^a)₂, CN, OC(=O)R^a, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, arilOR^b, Het, NR^aC(=O)C_1-3alquilenoC(=O)OR^a, arilOC_1-3alquileno-N(R^a)₂, arilOC(=O)R^a, C_1-4alquilenoC(=O)OR^a, OC_1-4alqui-lenoC(=O)OR^a, C_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^a, C(=O)-NR^aSO₂R^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_2-6alquenilenoN(R^a)₂, C(=O)-NR^aC_1-4alquilenoOR^a, C(=O)NR^aC_1-4alquilenoHet, OC_2-4alquilenoN(R^a)₂, OC_1-4alquilenoCH(OR^b)CH₂N(R^a)₂, OC_1-4alquilenoHet, OC_2-4alquilenoOR^a, OC_2-4alquileno-NR^aC(=O)OR^a, NR^aC_1-4alquilenoN(R^a)₂, NR^aC(=O)R^a, NR^aC(=O)N(R^a)₂, N(SO₂C_1-4alquilo)₂, NR^a(SO₂C_1-4alquilo), SO₂N(R^a)₂, OSO₂CF₃, C_1-3alquilenoarilo, C_1-4alquileno-Het, C_1-6alquilenoOR^b, C_1-3alquilenoN(R^a)₂, C(=O)N(R^a)₂, NHC(=O)C₁-C₃alquilenoarilo, C_3-8ciclo-alquilo, C_3-8heterocicloalquilo, arilOC_1-3alquilenoN(R^a)₂, arilOC(=O)R^b, NHC(=O)C_1-3alquilenoC_3-8heterocicloal-quilo, NHC(=O)C_1-3-alquilenoHet, OC_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^b, C(=O)C_1-4alquilenoHet, y NHC(=O)haloC_1-6alquilo;

o R¹ y R² se unen para formar un componente con una cadena de alquenileno o alquileno de 3 ó 4 miembros de un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo;

R³ se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno opcionalmente sustituido, C_1-6alquilo, C_3-8ciclo-alquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C_1-4alquilenocicloalquilo, C_2-6alquenilo, C_1-3alquilenoarilo, arilC_1-3alquilo, C(=O)R^a, arilo, heteroarilo, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)₂, C(=S)N(R^a)₂, SO₂R^a, SO₂N(R^a)₂, S(=O)R^a, S(=O)N(R^a)₂, C(=O)NR^aC_1-4alqui-lenoOR^a, C(O)NR^aC_1-4alquilenoHet, C(=O)C_1-4alquilenoarilo, C(=O)C_1-4alquilenoheteroarilo, C_1-4alquilenoarilo opcionalmente sustituido por uno o más halos, SO₂N(R^a)₂, N(R^a)₂, C(=O)OR^a, NR^aSO₂CF₃, CN, NO₂, C(=O)R^a, OR^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, y OC_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_1-4-alquilenoheteroarilo, C_1-4alquilenoHet, C_1-4alquilenoC(=O)-C_1-4alquilenoarilo, C_1-4alquilenoC(=O)C_1-4alquilenohetero-arilo, C_1-4alquilenoC(=O)Het, C_1-4alquilenoC(=O)N(R^a)₂, C_1-4alquilenoOR^a, C_1-4alquilenoNR^aC(=O)R^a, C_1-4alquilenoO-C_1-4alquilenoOR^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_1-4alquilenoC(=O)-OR^a, y C_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^a;

R^a se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-8cicloalquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C_1-3alquilenoN(R^a)₂, arilo, arilC_1-3alquilo, C_1-3alquilenoarilo, heteroarilo, heteroariloC_1-3alquilo, y C_1-3alquilenohetero-arilo;

o se unen dos grupos R^a para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo;

R^b se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_1-3alquilo, heteroariloC_1-3alquilo, C_1-3alquilenoarilo, y C_1-2alquilenoheteroarilo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_1-4alquilo o C(=O)OR^a; donde "arilo" se define como un grupo aromático monocíclico o bicíclico, que puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los siguientes elementos: halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo; y

y donde "heteroarilo" se define como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser o no ser sustituido por uno o más de los siguientes elementos: halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo,

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables,

en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta en dichos leucocitos.

30. El método conforme a la reivindicación 29 donde el compuesto se selecciona del grupo compuesto por:

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-o-ilmetilo)-6-bromo-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-o-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-6-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-o-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-clorofenilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-8-cloro-3-(2-clorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-bifenil-2-ilo-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona

5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-cloro-3-(2-fluorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-fluorofenilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-bifenilo-2-ilo-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

5-cloro-3-(2-metoxifenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-6,7-dimetoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

6-bromo-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-8-trifluorometilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-benzo[g]quinazolin-4-ona;

6-cloro-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

8-cloro-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-7-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-7-nitro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-6-hidroxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

5-cloro-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-6,7-difluor-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona;

3-(2-clorofenilo)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-isopropilfenilo)-5-metilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-fluorofenilo)-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

3-ciclopropilmetil-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

5-metil-3-fenetilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona

3-ciclopentil-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-cloropiridin-3-ilo)-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-(2-cloropiridin-3-ilo)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

3-metilo-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-4H-quinazolin-3-ilo]-ácido benzoico

3-ciclopropil-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-3-(4-nitrobencilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-ciclohexil-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-9-ilmetilo)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-3-(E-2-fenilciclopropilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metilo]-3H-quinazolin-4-ona

2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metilo]-3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-[(9H-purin-6-ilamino)metilo]-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metilo]-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-[(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)metilo]-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

(2-clorofenilo)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

5-(2-benciloxietoxi)-3-(2-clorofenilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

Éster de 6-aminopurina-9-ácido carboxílico 3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetilo

N-[3-(2-clorofenilo)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetilo]-2-(9H-purin-6-ilsulfanilo)-acetamida

2-[1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etilo]-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etilo]-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-dimetilaminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(2-metilo-6-oxo-1,6-dihidro-purin-7-ilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(2-metilo-6-oxo-1,6-dihidro-purin-9-ilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(amino-dimetilaminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-5-metil-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-purin-7-ilmetilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-purin-9-ilmetilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metil-3-o-tolilo-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetilo)-5-metil-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-aminopurin-7-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-amino-9H-purin-2-ilsulfanilmetilo)-5-metil-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(6-bencilaminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetilo)-5-metilo-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3-o-tolilo-3H-quinazolin-4-ona

3-isobutil-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-4H-quinazolin-3-ilo]-fenilo}-acetamida

5-metilo-3-(E-2-metil-ciclohexilo)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-4H-quinazolin-3-ilo]-ácido benzoico

3-{2-[(2-dimetilaminoetilo)metilamino]fenilo}-5-metilo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-(2-clorofenilo)-5-(2-morfolin-4-ilo-etilamino)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona

3-bencil-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetilo)-3H-quinazolin-4-ona.

31. Un método in vitro o ex vivo para alterar una función de los osteoclastos consistente en poner en contacto los osteoclastos con un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3Kδ) en dichos osteoclastos con respecto a otras isoformas de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) de tipo I en un ensayo realizado- con células, donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula (III) como se define en la Reivindicación 18.

32. Un método in vitro o ex vivo para inhibir el crecimiento o la proliferación de células de leucemia mielogena crónica que consiste en poner en contacto las células con un compuesto que inhibe selectivamente la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta en las células cancerígenas con respecto a las demás isoformas de PI3K de tipo I en un ensayo realizado con células, donde el mencionado compuesto tiene una estructura

donde R⁷ se selecciona del grupo compuesto por H, halógeno, OH, OCH₃, CH₃, y CF₃;

R⁸ se selecciona del grupo compuesto por H, OCH₃, y halógeno;

o R⁷ y R⁸ junto con C-6 y C-7 del sistema del anillo de quinazolina definen un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, N, o S;

R⁹ se selecciona del grupo compuesto por C₁-C₆alquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, éster etílico de ácido acético y morfolinilo;

X es NH o S; y

sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,

siempre que al menos uno de R⁷ y R⁸ sea distinto a los grupos 6-halo o 6,7-dimetoxi, y que R⁹ sea distinto a 4-clorofenilo.

33. Un método in vitro o ex vivo para inhibir la actividad quinasa de un polipéptido fosfatidilinositol 3-quinasa delta consistente en poner en contacto el polipéptido con un compuesto con la estructura

donde A es 3000 sustituido o no sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por N(R^a)₂, halo, C_1-3alquilo, S(C_1-3alquilo), OR^a, halo, y

X se selecciona del grupo compuesto por CHR^b, CH₂CHR^b, y CH=C(R^b);

Y se selecciona del grupo compuesto por ninguno, S, SO, SO₂, NH, O, C(=O), OC(=O), C(=O)O, y NHC(=O)CH₂S;

R¹ y R², independientemente, se seleccionan del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, halo, NHC(=O)C_1-3alquilenoN(R^a)₂, NO₂, OR^a, OCF₃, N(R^a)₂, CN, OC(=O)R^a, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, arilOR^b, Het, NR^aC(=O)C_1-3alquilenoC(=O)OR^a, arilOC_1-3alquileno-N(R^a)₂, arilOC(=O)R^a, C_1-4alquilenoC(=O)OR^a, OC_1-4alqui-lenoC(=O)OR^a, C_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^a, C(=O)-NR^aSO₂R^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_2-6alquenilenoN(R^a)₂, C(=O)-NR^aC_1-4alquilenoOR^a, C(=O)NR^aC_1-4alquilenoHet, OC_2-4alquilenoN(R^a)₂, OC_1-4alquilenoCH(OR^b)CH₂N(R^a)₂, OC_1-4alquilenoHet, OC_2-4alquilenoOR^a, OC_2-4alquileno-NR^aC(=O)OR^a, NR^aC_1-4alquilenoN(R^a)₂, NR^aC(=O)R^a, NR^aC(=O)N(R^a)₂, N(SO₂C_1-4alquilo)₂, NR^a(SO₂C_1-4alquilo), SO₂N(R^a)₂, OSO₂CF₃, C_1-3alquilenoarilo, C_1-4alquilenoHet, C_1-6alquilenoOR^b, C_1-3alquilenoN(R^a)₂, C(=O)N(R^a)₂, NHC(=O)C₁-C₃alquilenoarilo, C_3-8ciclo-alquilo, C_3-8heterocicloalquilo, arilOC_1-3alquilenoN(R^a)₂, arilOC(=O)R^b, NHC(=O)C_1-3alquilenoC_3-8heterocicloal-quilo, NHC(=O)C_1-3-alquilenoHet, OC_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^b, C(=O)C_1-4alquilenoHet, y NHC(=O)haloC_1-6alquilo;

o R¹ y R² se unen para formar un componente con una cadena de alquenileno o alquileno de 3 ó 4 miembros de un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo;

R³ se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno opcionalmente sustituido, C_1-6alquilo, C_3-8ciclo-alquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C_1-4alquilenocicloalquilo, C_2-6alquenilo, C_1-3alquilenoarilo, arilC_1-3alquilo, C(=O)R^a, arilo, heteroarilo, C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)₂, C(=S)N(R^a)₂, SO₂R^a, SO₂N(R^a)₂, S(=O)R^a, S(=O)N(R^a)₂, C(=O)NR^aC_1-4alqui-lenoOR^a, C(O)NR^aC_1-4alquilenoHet, C(=O)C_1-4alquilenoarilo, C(=O)C_1-4alquilenoheteroarilo, C_1-4alquilenoarilo opcionalmente sustituido por uno o más halos, SO₂N(R^a)₂, N(R^a)₂, C(=O)OR^a, NR^aSO₂CF₃, CN, NO₂, C(=O)R^a, OR^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, y OC_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_1-4-alquilenoheteroarilo, C_1-4alquilenoHet, C_1-4alquilenoC(=O)-C_1-4alquilenoarilo, C_1-4alquilenoC(=O)C_1-4alquilenohetero-arilo, C_1-4alquilenoC(=O)Het, C_1-4alquilenoC(=O)N(R^a)₂, C_1-4alquilenoOR^a, C_1-4alquilenoNR^aC(=O)R^a, C_1-4alquilenoO-C_1-4alquilenoOR^a, C_1-4alquilenoN(R^a)₂, C_1-4alquilenoC(=O)-OR^a, y C_1-4alquilenoOC_1-4alquilenoC(=O)OR^a;

R^a se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-8cicloalquilo, C_3-8heterocicloalquilo, C_1-3alquilenoN(R^a)₂, arilo, arilC_1-3alquilo, C_1-3alquilenoarilo, heteroarilo, heteroariloC_1-3alquilo, y C_1-3alquilenohetero- arilo;

o se unen dos grupos R^a para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo;

R^b se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, C_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_1-3alquilo, heteroariloC_1-3alquilo, C_1-3alquilenoarilo, y C_1-2alquilenoheteroarilo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C_1-4alquilo o C(=O)OR^a; donde "arilo" se define como un grupo aromático monocíclico o bicíclico, que puede ser sustituido o no sustituido por uno o más de los siguientes elementos: halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo; y

y donde "heteroarilo" se define como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser o no ser sustituido por uno o más de los siguientes elementos: halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo,

y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

34. El método de la reivindicación 33, donde R1 se selecciona del grupo compuesto por H, halo, OH, OCH₃, CH₃, y CF₃; y

R³ se selecciona del grupo compuesto por C₁-C₆alquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, C(=O)C₂H₅, y morfolinilo;

donde al menos uno de R1 y R2 sea distinto a los grupos 6-halo o 6,7-dimetoxi, y R3 sea distinto a 4-clorofenilo.

35. Un compuesto con la estructura de la fórmula (III) conforme a la definición de la Reivindicación 18 que inhibe la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3Kδ) en los osteoclastos de un animal con respecto a las demás isoformas de PI3K de tipo I en un ensayo realizado con células, para mejorar una alteración de la reabsorción ósea en un animal.

36. Un uso conforme a la Reivindicación 35 donde dicha alteración de la reabsorción ósea es la osteoporosis.

37. Un compuesto con una estructura

donde R⁷ se selecciona del grupo compuesto por H, halógeno, OH, OCH₃, CH₃, y CF₃;

R⁸ se selecciona del grupo compuesto por H, OCH₃, y halógeno;

o R⁷ y R⁸ junto con C-6 y C-7 del sistema del anillo de quinazolina definen un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de O, N, o S;

R⁹ se selecciona del grupo compuesto por C₁-C₆alquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, bifenilo, bencilo, piridinilo, 4-metilpiperazinilo, éster etílico de ácido acético y morfolinilo;

X es NH o S; y

sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables,

siempre que al menos uno de R⁷ y R⁸ sea distinto a los grupos 6-halo o 6,7-dimetoxi, y que R⁹ sea distinto a 4-clorofenilo,

que inhiba selectivamente la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa delta en las células cancerígenas con respecto a otras isoformas de PI3K de tipo I en un ensayo realizado con células, para inhibir el crecimiento o la proliferación de las células de la leucemia mielogena crónica.

38. Un compuesto con la estructura de la fórmula (III) conforme a la definición de la Reivindicación 18 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre: