INHIBIDORES DE CINASA.
Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)**en la que: Z se selecciona entre el grupo constituido por **(Ver fórmula)**X se selecciona entre el grupo constituido por **(Ver fórmula)**R1 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo y alquil C1-C4 halo;
cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1C4 y trifluorometilo; o trimetilsililo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, o alquil C1-C4 halo; R3 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C4 y trifluorometilo; o piridilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo **(Ver fórmula)**C1-C4 y halo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/041644.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SHIH, CHUAN, BASTIAN, JOLIE, ANNE, MADER, MARY, MARGARET, POBANZ, MARK, ANDREW, LI, TIECHAO, DE DIOS,ALFONSO, ZHONG,BOYU, LOPEZ DE URALDE-GARMENDIA,BEATRIZ, MYERS,MICHAEL,RAY, BLAS DE BLAS,Jesus,Andres, HUDZIAK,Kevin,John.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 25 de Octubre de 2006.
Clasificación PCT:
- A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
- C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2356133_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
ANTECEDENTES DE LA INVENClÓN
La cinasa p38 es una proteína cinasa activada por mitógeno (MAP), que pertenece a la super-familia de serina/treonina cinasas. Esta cinasa es activada por tensiones extracelulares tales como calor, luz UV, y tensión osmótica, así como por estímulos inflamatorios, tales como lipopolisacárido. Cuando está activada, la cinasa p38 fosforila los sustratos proteicos intracelulares que regulan las biosíntesis de las citocinas pro-inflamatorias factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina-1β (IL-1β). Estas citocinas están implicadas en las patología de numerosos trastornos inflamatorios crónicos (Lee, et al., Ann, N.Y. Acad, Sci., 696, 149-170 (1993); Muller-Ladner, Curr. Opin. Rheumatol., 8, 210-220 (1996)), trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central (Salituro, et al., Current Medicinal Chemistry, 6, 807-823 (1999)), y trastornos autoinmunes (Pargellis, et al., Nature Structural Biology, 9(4), 268-272 (2002)). Además, la forma fosforilada de la proteína cinasa activada por mitógeno-proteína cinasa 2 (o pMAPKAPK2) también es una cinasa en la ruta de p38 MAPK y puede activarse directamente por p38 MAPK. Los estudios de MAPKAPK2 con ratones knockout muestran una reducción en la producción de citocina que sugiere que MAPKAPK2 puede ser un regulador clave de la respuesta inflamatoria y también puede ser una diana potencial para la terapia anti-inflamatoria (WO 2005120509).
Una serie de compuestos de urea (por ejemplo en los documentos WO 9923091, WO 01012188, WO 04004720, WO 04037789, WO 99/32111, US 2004/0058961, EP 1609789, WO 03072569, WO 0043384, WO 99 32 110 y Regan, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 45 (14), 2994-3008 (2002), se han identificado como inhibidores de cinasa p38 o inhibidores de citocina, inhibidores de cinasa P38 o inhibidores de citosina, que son caros de producir y pueden tener problemas de biodisponibilidad y absorción que limitan los efectos in vivo y el uso terapéutico. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos supresores de citosina, de molécula pequeña, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir cinasa p38 con una potencia mejorada y mayor biodisponibilidad.
La presente invención proporciona nuevos inhibidores de cinasa p38 útiles para el tratamiento de afecciones resultantes de una producción excesiva de citocinas. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:
**(Ver fórmula)**
en la que: Z se selecciona entre el grupo constituido por
**(Ver fórmula)**
X se selecciona entre el grupo constituido por
**(Ver fórmula)**
R1 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo y alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1C4 y trifluorometilo; o trimetilsililo;
R2
es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4;
Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, o alquil C1-C4 halo;
R3 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C4 y trifluorometilo; o piridilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo C1-C4 y halo;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de cinasa p38. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de cinasa p38 en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la inhibición de cinasa p38, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la supresión de la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα). Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la supresión de la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα) en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la supresión de la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα) que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la supresión de la producción de interleucina-1β (IL-1β). Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la supresión de la producción de interleucina-1β (IL-1β) en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la supresión de la producción de interleucina-1β (IL-1β) que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones resultantes de la producción excesiva de citocinas. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de afecciones resultantes de la producción excesiva de citocinas en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de afecciones resultantes de la producción excesiva de citocinas, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición del crecimiento de una neoplasia sensible. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición del crecimiento de una neoplasia sensible en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la inhibición del crecimiento de una neoplasia sensible, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de metástasis. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de metástasis en mamíferos. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la inhibición de metástasis, que comprende... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula I:
**(Ver fórmula)**
en la que: Z se selecciona entre el grupo constituido por
**(Ver fórmula)**
X se selecciona entre el grupo constituido por
**(Ver fórmula)**
R1 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo y alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1C4 y trifluorometilo; o trimetilsililo;
R2
es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o piridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4;
Y es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, o alquil C1-C4 halo;
R3 es alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquil C1-C4 halo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C4 y trifluorometilo; o piridilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con un primer sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: halo, ciano, alquilo C1-C4, alquil C1-C4 halo y alcoxi C1-C4, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre el grupo de alquilo
**(Ver fórmula)**
C1-C4 y halo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R4 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R2 es 4-tolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R1 es alquilo C1-C7; 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
R1
6. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que es terc-butilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 es 2,6difluorobencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula
9. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las
**(Ver fórmula)**
reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un 15 excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
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