INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1.
Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/067350.
Solicitante: ELI LILLY & COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, INDIANA 46285.
Inventor/es: WALLACE, OWEN, BRENDAN, XU, YANPING, SNYDER, NANCY JUNE, MABRY, THOMAS EDWARD, WINNEROSKI,LARRY LEONARD.,JR.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D209/44 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Isoindoles; Isoindoles hidrogenados.
- C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D487/10 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas espiro-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D209/44 C07D 209/00 […] › Isoindoles; Isoindoles hidrogenados.
- C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D487/10 C07D 487/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 ("11-ß-HSD1"), a composiciones farmacéuticas de la misma y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo de seres humanos o animales, y a nuevos intermediarios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición potente y selectiva de la 11-ß-HSD1 y como tal son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-ß-HSD1, tal como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y muscular, son importantes reguladores del metabolismo de la glucosa, lípidos y proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con la resistencia a insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que también representa las características clásicas del síndrome metabólico. La 11-ß-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Existen pruebas realizadas en roedores y en seres humanos que relacionan la 11-ß-HSD1 con el síndrome metabólico. Existen pruebas que sugieren que un fármaco que inhibe especialmente la 11-ß-HSD1 en pacientes con diabetes de tipo 2 disminuirá la glucosa en sangre reduciendo la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos lipoproteínicos aterogénicos, reducirá la presión sanguínea y reducirá la resistencia a insulina. Los efectos de la insulina en el músculo se potenciaran y la secreción de insulina de las células beta de los islotes también puede aumentar. Las pruebas de estudios en animales y en seres humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Resultados recientes indican que la activación de la 11-ß-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en seres humanos como en ratones. Se ha demostrado que la carbenoxolona inhibidor de la 11-ß-HSD mejora la función cognitiva en hombres sanos de edad avanzada y con diabetes de tipo 2 y que la inactivación del gen de la 11-ß-HSD1 en ratones previene el deterioro inducido por el envejecimiento. Recientemente se ha demostrado en ratones que la inhibición selectiva de la 11-ß-HSD1 con un agente farmacéutico mejora la retención de la memoria.
En los últimos años han aparecido numerosas publicaciones que describen agentes que inhiben la 11-ß-HSD1. Véase la Solicitud Internacional WO2004/056744 que describe adamantil acetamidas como inhibidores de la 11-ß-HSD, la Solicitud Internacional WO2005/108360 que describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de la 11-ß-HSD y la Solicitud Internacional WO2005/108361 que describe derivados de adamantil pirrolidín-2-ona como inhibidores de la 11-ß-HSD. El documento WO2006/040 329 se refiere a compuestos de espiro como moduladores de la 11-ß-HSD1. El documento WO 2006/049952 que tiene una fecha de prioridad del 29 de octubre del 2004 y una fecha de publicación del 11 de mayo del 2006 se refiere a derivados de cicloalquil lactamo como inhibidores de la 11-ß-HSD1. A pesar de los diversos tratamientos para enfermedades que implican a la 11-ß-HSD1, las terapias actuales adolecen de una o más insuficiencias, que incluyen escasa o incompleta eficacia, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para determinadas poblaciones de pacientes. Por tanto, aun sigue existiendo la necesidad para un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-ß-HSD1 y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de la 11-ß-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el descubrimiento de una nueva clase de compuestos que tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre la 11-ß-HSD1. La presente invención se distingue en las estructuras y en sus actividades particulares. Existe una continua necesidad para nuevos tratamientos para la diabetes, síndrome metabólico y trastornos cognitivos y es un objeto de esta invención satisfacer estas y otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ra es -H o -OH;
Rb es -H; o
Ra y Rb se combinan con el anillo ciclohexilo al que están unidos para formar
en el que el asterisco representa el átomo de carbono compartido con el anillo lactama de fórmula I;
R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);
R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);
R3 es -H o -halógeno;
R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I;
R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenilo (R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;
en los que m es 1, 2 ó 3;
en los que n es 0, 1 ó 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;
R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R8 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R9 es -H o -halógeno;
cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R20 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R21 es independientemente cada vez que está presente -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R22 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R23 es independientemente cada vez que está presente -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ra es -H o -OH;
Rb es -H; o
Ra y Rb se combinan con el anillo ciclohexilo al que están unidos para formar
en el que el asterisco representa el átomo de carbono compartido con el anillo lactama;
R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);
R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);
R3 es -H o -halógeno;
R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4;
R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;
en los que m es 1, 2 ó 3;
en los que n es 0, 1 ó 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;
R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R8 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R9 es -H o -halógeno;
cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R20 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R21 es independientemente cada vez que está presente -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R22 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R23 es independientemente cada vez que está presente -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra es -H o -OH; Rb es -H; o Ra y Rb se combinan con el anillo ciclohexilo al que están unidos para formar
en el que el asterisco representa el átomo de carbono compartido con el anillo lactama de fórmula I;
R1 es -halógeno; R2 es -halógeno; R3 es -H o -halógeno;
R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I;
R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;
en los que m es 1, 2 ó 3;
en los que n es 0, 1 ó 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;
R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R9 es -H o -halógeno;
cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R20 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R21 es independientemente cada vez que está presente -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R22 es independientemente cada vez que está presente -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y
R23 es independientemente cada vez que está presente -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4),
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra es -H o -OH; Rb es -H; o Ra y Rb se combinan con el anillo ciclohexilo al que están unidos para formar
en el que el asterisco representa el átomo de carbono compartido con el anillo lactama de fórmula I;
R1 es -cloro; R2 es -cloro; R3 es -H;
R4 es -halógeno,
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I;
R5 es -H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -O-C(CH3)2 -C(O)O-CH3, -N(-CH3)(-CH3),
en los que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;
en los que m es 1, 2 ó 3;
R6 es -H, -cloro, -flúor, -bromo, -CH3, CF3;
R7 es -H, -cloro, -flúor, -bromo;
R8 es independientemente cada vez que está presente -H o -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3, - CH(CH3)2;
R9 es -H o -cloro, -flúor, -bromo;
R20 es independientemente cada vez que está presente -H, -CH3; y
R22 es independientemente cada vez que está presente -H.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
2-(4-Bromo-2,6-dicloro-bencil)-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
2-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(1-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3',5'-dicloro-4'-(1-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
2-{3,5-Dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
2-(2,6-Dicloro-4-morfolin-4-il-bencil)-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
trans-2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-aza-espiro[4.5]de-can-1-ona;
cis-2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
cis-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
trans-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
cis-2-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;
o
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que es 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que es 2-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
14. Un intermedio para preparar un compuesto de la reivindicación 9 en el que el intermedio es
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