Inhibidores cíclicos de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Un compuesto de Fórmula (Ip3):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y

en el que:

G1 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, ciano o nitro;

n es 0, 1 o 2;

G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4)alquilo (C1-C2);

G2b es hidrógeno, metilo o etilo;

R1 es metilo o etilo;

R2 es fenilo o fluorofenilo; y

R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

Inhibidores cíclicos de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la 11º-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) , composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención Los glucocorticoides, tales como cortisol (hidrocortisona) , son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, la función y la distribución de las grasas y desempeñan una función en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Los glucocorticoides también son conocidos por tener efectos fisiológicos sobre el desarrollo,

neurobiología, inflamación, tensión arterial, metabolismo y muerte celular programada. El cortisol y otros corticosteroides se unen tanto al receptor de glucocorticoides (GR) como al receptor de mineralocorticoides (MR) , que son miembros de la superfamilia de los receptores de la hormona nuclear y se ha mostrado que median en la función del cortisol in vivo. Estos receptores modulan directamente la transcripción mediante dominios de dedo de cinc de unión a ADN y dominios de activación transcripcional.

Hasta hace poco, los principales determinantes de la acción de glucocorticoides se atribuyeron a tres factores principales: (1) niveles circulantes de glucocorticoides (accionados principalmente por el eje hipotalámicohipofisiario-adrenal (HPA) ) ; (2) unión de proteínas de glucocorticoides en circulación y (3) densidad de receptores intracelulares dentro de tejidos diana. Recientemente se ha identificado un cuarto determinante de la función de glucocorticoides: metabolismo de pre-receptores específicos para tejido por enzimas activantes e inactivantes de glucocorticoides. Estas enzimas de control de pre-receptores de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11 β-HSD) modulan la activación de GR y MR por regulación de hormonas glucocorticoides. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado dos isozimas distintas de la 11-beta-HSD: 11β-HSD1 (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, 11-beta-HSD1, HSD11B1, HDL y HSD11L) y 11β-HSD2. 11β-HSD1 es una oxidorreductasa bidireccional que regenera cortisol activo a partir de formas 11-ceto inactivas, mientras que la 11β-HSD2 es una deshidrogenasa unidireccional que inactiva cortisol biológicamente activo convirtiéndolo en cortisona.

Las dos isoformas se expresan de un modo distinto específico para tejido, de acuerdo con las diferencias en sus funciones fisiológicas. La 11β-HSD1 está ampliamente distribuida en tejidos de rata y humanos; la expresión de la 35 enzima y el ARNm correspondiente se han detectado en hígado, tejido adiposo, pulmón, testículo, hueso y epitelio ciliar humano. En tejido adiposo, concentraciones de cortisol elevadas estimulan la diferenciación de adipocitos y pueden desempeñar un papel en promover la obesidad visceral. En el ojo, la 11β-HSD1 puede regular la presión intraocular y puede contribuir a glaucoma; algunos datos sugieren que la inhibición de la 11β-HSDI puede producir una disminución en la presión intraocular en pacientes con hipertensión intraocular (Kotelevstev y col. (1997) , Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94 (26) : 14924-9) . Aunque la 11β-HSDI cataliza tanto la 11-beta-deshidrogenación como la reacción de 11-oxorreducción inversa, la 11β-HSD1 actúa predominantemente como una oxorreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la formación de cortisol activo a partir de cortisona inerte (Low y col. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174) . Al contrario, la expresión de la 11β-HSD2 se encuentra principalmente en tejidos diana mineralocorticoides tales como riñón (corteza y médula) , placenta, colon sigmoideo y rectal, glándula 45 salival y líneas celulares epiteliales colónicas. La 11β-HSD2 actúa de deshidrogenasa dependiente de NAD catalizando la inactivación de cortisol a cortisona (Albiston y col. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17) y se ha mostrado que protege el MR de exceso de glucocorticoides (por ejemplo, altos niveles de cortisol activo para receptor) (Blum, y col. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216) .

Las mutaciones en genes tanto 11β-HSDI como 11β-HSD2 producen patología humana. Por ejemplo, individuos con mutaciones en 11β-HSD2 son deficientes en esta actividad de inactivación de cortisol y, como resultado, presentan un síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (también denominado 'SEAM') caracterizado por hipertensión, hipopotasemia y retención de sodio (Edwards y col. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson y col. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205) . Similarmente, las mutaciones en 11β-HSDI y en el gen que codifica una 55 enzima que genera NADPH co-localizada, hexosa 6-fosfato deshidrogenasa (H6PD) , pueden producir deficiencia de cortisona reductasa (CRD) ; estos individuos presentan exceso de andrógenos mediado por ACTH (hirsutismo, irregularidad menstrual, hiperandrogenismo) , un fenotipo que se parece al síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) (Draper y col. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439) .

Notablemente, la alteración de la homeostasis en el eje HPA tanto por secreción como acción deficiente o en exceso produce síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller y Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig y Frohman (McGraw-Hill, Nueva York) , 4ª ed.: 387-524) . Los pacientes con síndrome de Cushing o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad de grasa visceral reversible. El fenotipo de pacientes con síndrome de Cushing se parece mucho al síndrome metabólico de Reaven (también conocido como 65 síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) , incluyendo los síntomas de obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes de tipo 2 e hiperlipidemia (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131) . Aunque la función de los glucocorticoides en la obesidad humana no está completamente caracterizada, está cada vez más demostrado que la actividad de la 11β-HSD1 desempeña una función importante en la obesidad y en el síndrome metabólico (Bujalska y col. (1997) Lancet 349: 1210-1213) ; (Livingstone y col. (2000) Endocrinology

131: 560-563; Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988) .

Los datos de estudios en modelos de ratón transgénico respaldan la hipótesis de que la actividad de la 11β-HSD1 de adipocitos desempeña una función decisiva en la obesidad visceral y en el síndrome metabólico (Alberts y col. 10 (2002) Diabetologia. 45 (11) : 1526-32) . La expresión en exceso en tejido adiposo de la 11β-HSD1 bajo el control del promotor aP2 en ratones transgénicos produjo un fenotipo sorprendentemente similar al del síndrome metabólico humano (Masuzaki y col. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki y col. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90) . Además, la elevada actividad de la 11β-HSD1 en estos ratones es muy similar a la observada en la obesidad humana (Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421) . Además, datos de estudios con ratones deficientes en 11β-HSD1 producidos por recombinación homóloga demuestran que la pérdida de 11β-HSD1 conduce a un aumento en la sensibilidad a la insulina y tolerancia a glucosa debido a una deficiencia específica para tejido en niveles de glucocorticoide activo (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col. (2004) Diabetes 53:931-938) .

Los datos publicados soportan la hipótesis de que el aumento de la expresión de la 11β-HSD1 contribuye al aumento de la conversión local de cortisona en cortisol en tejido adiposo y de ahí que la 11β-HSD1 desempeñe una función en la patogénesis de obesidad central y la aparición de síndrome metabólico en seres humanos (Engeli, y col., (2004) Obes. Res. 12: 9-17) . Por tanto, la 11β-HSD1 es una prometedora diana farmacéutica para el tratamiento de síndrome metabólico (Masuzaki, y col., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord.

3: 255-62) . Además, la inhibición de la actividad de la 11β-HSD1 puede demostrar ser beneficiosa en el tratamiento de numerosos trastornos relacionados con glucocorticoides. Por ejemplo, los inhibidores de la 11β-HSD1 podrían ser eficaces para combatir la obesidad y/o aspectos del conglomerado del síndrome metabólico, que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia (Kotelevstev y col.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (Ip3) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en el que:

G1 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4) alquilo (C1-C2) ; G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo;

R2 es fenilo o fluorofenilo; y R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende: i) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables; y ii) un compuesto de la siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

G1 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2;

G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4) alquilo (C1-C2) ; G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y

R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que n es 0.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el compuesto tiene la siguiente Fórmula: 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

G1 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano o nitro; n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4) alquilo (C1-C2) ; G2b es hidrógeno, metilo o etilo;

R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo,

para uso en el tratamiento de un ser humano con una enfermedad asociada con la actividad o la expresión de 11β-

HSD1, en el que la enfermedad es diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II) , obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad) , síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, hipergonadismo, pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica, tuberculosis, lepra, psoriasis, trastornos lipídicos, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, cáncer o Síndrome X,

o para uso para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que n es 0.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 7 en el que la enfermedad es diabetes.

11. Un compuesto de la siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

G1 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano o nitro;

n es 0, 1 o 2; G2a es cicloalquilo (C3-C4) o cicloalquil (C3-C4) alquilo (C1-C2) ; G2b es hidrógeno, metilo o etilo; R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo o fluorofenilo; y

R3 es 2-hidroxi-2-metilpropilo o 2-ciano-2-metilpropilo.

para uso en la inhibición de la actividad de 11β-HSD1 en un ser humano que necesita dicho tratamiento en el que el ser humano tiene una enfermedad seleccionada entre diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II) , obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad) , síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, hipergonadismo, pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica, tuberculosis, lepra, psoriasis, trastornos lipídicos,

hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, cáncer o Síndrome X, o para uso para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que n es 0.

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el ser humano tiene necesidad de tratamiento para diabetes.

15. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento para su

uso en el tratamiento de un ser humano con una enfermedad asociada con la actividad o la expresión de 11β-HSD1, en el que la enfermedad es diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes de tipo II) , obesidad, síntomas de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis, lipodistrofia, osteoporosis, glaucoma, síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, obesidad por grasa visceral asociada con terapia con glucocorticoides, depresión,

ansiedad, enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo (que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad) , síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, hipergonadismo, pseudo Síndrome de Cushing asociado con enfermedad hepática alcohólica, tuberculosis, lepra, psoriasis, trastornos lipídicos, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, reestenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, diabetes, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hiperinsulinemia, enfermedades víricas, cáncer o Síndrome X,

o para uso para promover la curación de heridas, particularmente en pacientes diabéticos.