INHIBIDOR DE LA PRODUCCION DE ENDOGLINA SOLUBLE Y SU APLICACION EN PATOLOGIAS DONDE LA ENDOGLINA SOLUBLE TIENE UN EFECTO PATOGENICO.

Inhibidor de la producción de endoglina soluble y su aplicación en patologías donde la endoglina soluble tiene un efecto patogénico.



La presente invención hace referencia a un péptido aislado derivado de la endoglina caracterizado porque su secuencia aminoacídica comprende un sitio de corte GL para la metaloproteinasa de matriz extracelular 14 (MMP-14 o MT1-MMP), y por ser capaz de bloquear el corte proteolítico de la endoglina por parte de la MMP-14.

Así mismo, la presente invención hace referencia a una composición farmacéutica caracterizada por comprender como ingrediente activo al menos un péptido derivado de la endoglina definido anteriormente.

La presente invención también se refiere al uso de al menos un péptido derivado de la endoglina definido anteriormente o una composición farmacéutica definida anteriormente, para el tratamiento de un desorden o una enfermedad asociada a la endoglina soluble (sEng), o a la MMP-14.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201230244.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: LOPEZ NOVOA,JOSE MIGUEL, BERNABEU QUIRANTE,Carmelo, VALBUENA DIEZ,Ana Cristina, LANGA POZA,Carmen, BLANCO LÓPEZ,Francisco Javier.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61P9/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antihipertensivos.
  • C07K14/71 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.

PDF original: ES-2423382_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención pertenece al sector de la biomedicina y la biotecnologia, en particular a la obtención de un medicamento util para el tratamiento de patologias causadas por la endoglina soluble yfo la MMP-14 (o MT110 MMP) , así como al diseño de un modelo animal para el estudio de díchas patologías.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El incremento de los niveles de expresión o actividad biológica de la endoglina soluble (sEng) se ha asociado a numerosos desórdenes y enfermedades. Se han encontrado niveles altos de sEng en pacientes con cáncer de mama y cáncer de colon metastáticos, también en desórdenes hipertensos asociados al embarazo (como preeclampsia (PE) , eclampsia, hipertensión gestacional, hipertensión crónica, Sindrome HELLP, y embarazos con niños SGA) , hipertensión pulmonar, y malaria. También se identifican altos niveles de endoglina soluble en pacientes con la enfermedad del Alzheimer, pacientes con malformaciones cerebrales arteriovenosas, e individuos problemas de disfunción del ventriculo izquierdo, o en pacientes que sufren diabetes e hipertensión.

Existen numerosos ejemplos de tratamientos de patologias, preferentemente cáncer, que comprenden la administración de endoglina, o de sEng o un fragmento biológicamente activo de las mismas.

Por ejemplo W02010018207A1 (Univ Wuerzburg J Maximilians) describe unos péptidos artificiales derivados de endoglina para el tratamiento del cáncer. Además, también define el uso de dichos péptidos artificiales para la fabricación de un medicamento yfo una vacuna para el tratamiento yfo la prevención del cáncer o de un trastomo inmunológico.

Otro ejemplo es W02007143023A1 (Beth Israel Hospital) , donde se define un polipéptido de endoglina soluble o un fragmento biológicamente activo de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad angiogénica, preferentemente cáncer, mediante la administración de endoglina soluble, sola o en combinación con un agente quimioterapéutico, un inhibidor de la angiogénesis, o un compuesto antiproliferativo.

Los desórdenes y enfermedades causadas por un incremento en los niveles de sEng, se han caracterizado por un aumento de la expresión o de la actividad biológica de TGF-I3.

US6015693A (Telios Pharmaceuticals INC) describe un método para tratar condiciones patológicas mediadas por TGF-I3, mediante la administración de endoglina o un fragmento de la misma con capacidad de unión a TGF

13. El estudio de la función del correceptor de TGF-13 endoglina en la carcinogénesis de piel de ratón ha permitido demostrar que durante la progresión a carcinomas indiferenciados malignos, se libera la endoglina asociada a la membrana plasmática en forma de sEng.

Asi mismo, W02011088047A1 (Beth Israel Hospital) describe métodos para el diagnóstico, prevención y/o 45 tratamiento de pacientes que presentan enfermedades asociadas a sEng (por un aumento de los niveles de expresión o actividad de TGF-beta) o bien eventos que contribuyen a la patologia de dicha enfermedad yfo que puede ser inhibida o modulada mediante la administración de sEng (como fibrosis, angiogénesis, activación inmunológica) . También incluyen como enfermedades asociadas a sEng, desórdenes fibróticos de órganos intemos y de cicatrización de la piel, donde TGF-beta contribuye significativamente; o desórdenes caracterizados 50 por un exceso de angiogénesis (como hemangiomas, o hemangiomatosis de los capilares pulmonares) ; o crecimiento anormal de los vasos sanguineos como en cáncer (cáncer de mama, próstata, colon, pulmón, cerebro y cuello, higado, riñón, sistema renal y endometrio) ; o desórdenes inflamatorios e inmunes.

También se ha encontrado que pacientes con pre-eclampsia (PE) producen altas cantidades de sEng y que 55 estos niveles altos de sEng contribuyen a la patogénesis de la PE. La PE es una de las complicaciones más graves del embarazo. Es responsable de las tasa de mortalidad más altas tanto en la mujer embarazada como en el neonato. A pesar de que durante los ultimas 20 años se han acumulado un gran numero de evidencias sobre la fisiopatologia de la PE, el mecanismo exacto subyacente permanece por ser elucidado. Se acepta comunmente que su patogenicidad está asociada a la placenta hip6xica. La placenta hipóxica es responsable de 60 la disfunción de la vasculatura materna mediante el aumento de la liberación placentaria de factores antiangiogénicos tales como sFlt-1 y endoglina soluble (sEng) . Estos receptores solubles unen VEGF, PLGF y miembros de la superfamilia del TGF-13 en la circulación materna, contribuyendo a la disfunción endotelial en los tej idos matemos (Powe el al., 2011) . El embarazo normal también se caracteriza por inflamación sistémica, estrés oxidativo y alteraciones en los niveles de factores angiogénicos y reactividad vascular. Tanto la placenta 65 como la vasculatura materna son fuentes principales de especies reactivas de oxigeno y nitrógeno, las cuales pueden producir potentes compuestos pro-oxidantes que modifican las proteinas de forma covalente y alteran la función vascular en PE. Estudios recientes han demostrado que la reducción en la periusión uteroplacentaria que causa isquemia placentaria resulta en un incremento de los niveles de sflt-1 y sEng en el suero, conectando por tanto de forma solida la isquemia placentaria con el aumento de estos factores anti-angiogénicos (Foidart el al., 2009) . Sin embargo, estos estudios no han elucidado el mecanismo subyacente del aumento de estos factores anti-angiogénicos inducido por la isquemia. Por otra parte, hasta ahora no se dispone de un modelo animal de hipertensión similar al que ocurre en PE y que implique la inducción de la expresión de endoglina soluble endógena.

US2007104707 (8eth Israel Hospital) , describe un método para tratar o prevenir un trastomo hipertensivo durante el embarazo, preferentemente preeclampsia, mediante la administración de un compuesto capaz de disminuir o bien los niveles de expresión de la endoglina soluble o bien su actividad biológica. Dicho compuesto puede ser capaz de inhibir una enzima proteolitica como una metaloproteinasa de matriz (MMP) . US20071 04707 identifica un posible sitio de corte para una MMP en el dominio extracelular de la endoglina, responsable de la liberación de la endoglina soluble, indicando de forma preferente, que la MMP puede ser MMP-9 o MT1-MMP.

Sin embargo, Hawinkels L. J. et al., indican que la MMP responsable del mecanismo de liberación de la sEng en el medio extracelular es la MMP-14, y describen el sitio de corte G-L de la MMP-14 en la posición 586-587 de la secuencia aminoacidica de la endoglina (Hawinkels L. J. el al., 2010) . Estas evidencias han sido recientemente confirmadas mediante el estudio de la inhibición de la expresión de MMP-14 en la placenta mediante el empleo de un inhibidor de MMP de amplio espectro (GM6001 ) y siRNA de MMP-14 (Kaitu'u-Lino T. J. efa/., 2012) .

Actualmente existe la necesidad de identificar un método para bloquear in vitro e in vivo el corte proteolitico de la endoglina por parte de MMP-14 para tratar desórdenes y enfermedades asociadas a la sEng o a la MMP-14 (Lopez-Novoa y Bernabeu, 2010; Powe el al., 2011; Arroyo el al., 2007) . Asi mismo, también existe la necesidad de desarrollar un modelo animal que permita estudiar desórdenes y enfermedades asociadas a la endoglina soluble y/o la MMP-14.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención hace referencia a un péptido aislado derivado de la endoglina caracterizado porque su secuencia aminoacidica comprende un sitio de corte GL para la metaloproteinasa de matriz extracelular 14 (MMP-14 o MT1-MMP) , y por ser capaz de bloquear el corte proteolitico de la endoglina por parte de la MMP-14.

Asi mismo, la presente invención hace referencia a una composición farmacéutica caracterizada por comprender como ingrediente activo al menos un péptido derivado de la endoglina definido anteriormente.

La presente invención también se refiere al uso de al menos un péptido derivado de la endoglina definido anteriormente o una composición farmacéutica definida anteriormente, para el tratamiento de un desorden o una enfermedad asociada a la endoglina soluble (sEng) , o a la MMP-14.

Otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento de un desorden o una enfermedad asociada a la sEng o a la MMP-14, caracterizado por comprender la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente activa de un péptido derivado de la endoglina definido anteriormente o una composición farmacéutica definida anteriormente.

La presente invención hace referencia también a un kit para el tratamiento de un desorden o una enfermedad... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Péptido aislado derivado de la endoglina caracterizado porque su secuencia aminoacidica comprende un sitio de corte Gly-Leu para la metaloproleinasa de matriz extracelular 14, MMP-14, porque su secuencia aminoacídica presenta un porcentaje de homologia de al menos el 95% respecto a una secuencia aminoacidica seleccionada entre: SEQ ID No: 1 y SEO ID No: 2, y por ser capaz de bloquear de forma competitiva el corte proteolílico Gly-Leu de la endoglina por parte de la MMP~14.

2. Péptido según la reivindicación 1, caracterizado porque su secuencia aminoacídica tiene el extremo N-terminal acetilado y el extremo e-terminal amidadco.

3. Péptido segun las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque comprende al menos de 8 a 10 residuos aminoacidicos.

4. Peptido según las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque su secuencia aminoacidica es SEO 10 No: 1 o SEO 10 No: 2.

5. Secuencia nucleoUdica aislada caracterizada por codificar para un péptido aislado derivado de la endoglina definido en las reivindicaciones 1 a la 4.

6. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de un desorden o una enfermedad asociada a la sEng o a la MMP-14 caracterizada porque comprende corno ingrediente activo al menos un péptido aislado derivado de la endoglina definido en las reivindicaciones 1 a la 4.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada por comprender un segundo ingrediente activo.

8. Composición farmacéutica según las reivindie<;lciones 6 y 7, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es L-a-fosfatiditcotina.

9. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 a la 8, caracterizada porque se administra en forma de mezcla liposomal.

10. Uso de al menos un péptido derivado de la endoglina definido en las reivindicaciones 1 a 4 o de una composición farmacéutica definida en las reivindicaciones 6 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden o una enfermedad asociada a la sEng o a la MMP-14.


 

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