Inhibidor de la enzima de elongación de ácidos grasos de cadena larga que comprende un derivado de arilsulfonilo como principio activo.

Un compuesto de fórmula (I-1):**Fórmula*+

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

W representa un alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo o - N(R1)(R2);

cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo o un heteroaralquilo, o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo hetero que contiene nitrógeno;

el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo, el aralquilo, el heteroaralquilo o el anillo hetero que contiene nitrógeno pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un hidroxi, un ciano, un carboxilo, un sulfo, un halógeno, un alquilo C1-6, un halo-alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un alcoxi C1-6, un halo-alcoxi C1-6, un hidroxi-alquilo C1-6, un amino-alquilo C1-6, un alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un amino (el amino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un carbamoílo (el carbamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un sulfanilo (el sulfanilo puede estar mono-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un alquilsulfinilo C1-6, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquilsulfonilo C1-6, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un sulfamoílo (el sulfamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un alquilsulfonilamino C1-6, un arilsulfonilamino, un heteroarilsulfonilamino, un alquilcarbonilo C1-6, un arilcarbonilo, un heteroarilcarbonilo, un alcoxicarbonilo C1-6, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un carbamoilamino (el carbamoilamino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un alcoxicarbonilamino C1-6, un ariloxicarbonilamino, un heteroariloxicarbonilamino, un alquilcarbonilamino C1-6, un arilcarbonilamino, un heteroarilcarbonilamino, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un aralquiloxi y un heteroaralquiloxi;

Y1 representa la fórmula (II-2) o la fórmula (II-3);**Fórmula**

cada uno de n2, n3 indica 0 o 1,

X1 representa la fórmula (X-1), la fórmula (X-2) o la fórmula (X-3):**Fórmula**

Inhibidor de la enzima de elongación de ácidos grasos de cadena larga que comprende un derivado de arilsulfonilo como principio activo

Campo técnico

La presente invención es útil en el campo de la medicina. Más precisamente, el derivado de arilsulfonilo de la invención actúa como un inhibidor de la acil elongasa de ácidos grasos de cadena larga (en lo sucesivo puede abreviarse como LCE) y es útil para agentes preventivos o remedios para diversos trastornos del sistema circulatorio, trastornos del sistema nervioso, trastornos metabólicos, trastornos del aparato reproductor, trastornos del aparato digestivo, neoplasias, enfermedades infecciosas, etc., o para herbicidas.

Antecedentes de la técnica

La obesidad es una afección caracterizada por tener un peso corporal significativamente mayor que un peso corporal medio como resultado de la acumulación de grasas neutras en las células adiposas debido al exceso continuo de ingesta energética en comparación con el consumo energético (Eiji Itagaki, "STEP series, Metabolism, Endocrinology", Kaiba Shobo, 1a Edición, 1998, página 15). Se sabe que la grasa acumulada en exceso causa, por ejemplo, resistencia a insulina, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, etc., y que varios de estos factores combinados aumenta mucho un riesgo de aparición de ateroesclerosis; y la afección se cita como un síndrome metabólico. Además, se sabe que la hipertrigliceridemia o la obesidad aumentan un riesgo de, por ejemplo, pancreatitis, disfunción hepática, cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer de próstata, etc., anomalías del ciclo menstrual, artritis, colecistitis, reflujo gastroesofágico, síndrome de hipoventilación asociada a obesidad (síndrome de Pickwick), síndrome de la apnea del sueño, etc. Es de sobra conocido que la diabetes habitualmente conduce a la aparición de, por ejemplo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, ictus, claudicación, retinopatía, visión reducida, insuficiencia renal, neuropatía, úlcera de piel, infección, etc. [The Merck Manual of Medical Information, 2a edición doméstica, Merck & Co., 23].

LCE es una enzima que existe en el retículo endoplasmático de las células, y es un tipo de un grupo de enzimas que cataliza la reacción de elongación de la cadena de carbono de un ácido graso que tenga al menos 12 átomos de carbono, específicamente catalizando la etapa de condensación determinante de la velocidad de la reacción. En mamíferos, muchos ácidos grasos sintetizados de nuevo en los organismos vivos tienen una longitud de cadena de desde 16 hasta 18 átomos de carbono. Estos ácidos grasos de cadena larga constituyen más del 9 % de todos los ácidos grasos existentes en las células. Estos son componentes importantes de membranas, y son ingredientes esenciales del tejido adiposo que es el mayor órgano de almacenamiento energético en animales. La síntesis de los ácidos grasos nuevos ocurre más frecuentemente en el hígado, y a través de la síntesis, el exceso de glucosa en un organismo vivo se convierte en un ácido graso. La glucosa se convierte en una sal de ácido pirúvico a través de la glucolisis, y la sal del ácido pirúvico se convierte en una sal del ácido cítrico por las mitocondrias y después se transfiere al citosol. La ATP citrato liasa en el citosol produce acetil CoA que es un precursor de ácidos grasos y colesterol. La acetil CoA se carboxila por un acetil CoA carboxilato (ACC) para formar malonil CoA. Una enzima multifuncional, la sintasa de ácidos grasos (FAS) elonga un ácido graso en de dos carbonos, usando malonil CoA, acetil CoA y NADPH. En roedores, el producto final principal de FAS es la palmitoil CoA que tiene 16 átomos de carbono, y la cadena de carbono del palmitoil CoA se elonga en 2 carbonos por la LCE [Journal of Biological Chemistry, 276 (48), 45358-45366, (21)]. Se sabe que la promoción excesiva de la síntesis de ácidos grasos en los organismos vivos aumenta las grasas neutras, etc., y finalmente causa la acumulación de grasas. Por ejemplo, el documento W25/5665 (Referencia de Patente 1) muestra una relación directa entre LCE y obesidad. Además, existe un informe que indica el cambio en el nivel de expresión de FACE (LCE) de ratón por ingesta (Matsuzaka T., et al., J. Lypid Res., 43(6): 911-92 (22); Referencia No Patente 1).

Se sabe que LCE también existe en protozoos y nematodos y participa en el crecimiento celular. Por ejemplo, se dice que, en los protozoos Tripanosoma que causan la tripanosomiasis africana (Enfermedad del sueño Africana), se produce un ácido graso de cadena larga en una ruta de elongación de ácidos grasos que incluye LCE, y la inhibición de la reacción de elongación intercelular de los acilos grasos puede tener alguna influencia en la proliferación de los protozoos Tripanosoma (Lee S. H., et al., Cell, 126: 691-699 (26); Referencia No Patente 2).

Hasta el momento se desconocía completamente cualquier derivado de arilsulfonilo que tenga un efecto inhibidor de LCE. Una parte de los compuestos de la invención, derivados de arilsulfonilo, son compuestos nuevos que se desconocían hasta el momento en la técnica.

Referencia No Patente 1: J. Lypid Res., 43(6): 911-92 (22)

Referencia No Patente 2: Cell, 126: 691-699 (26)

Divulgación de la invención Problemas que resolverá la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar un compuesto que tenga un efecto inhibidor de LCE.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han estudiado asiduamente y, como resultado, han descubierto que un compuesto que tiene un anillo de 6 miembros de arilsulfonilo sustituido con un arilo, un heteroarilo o similares unidos a la posición 3 del anillo por medio de una amida o una urea (en lo sucesivo citado como "compuesto de la invención") tiene un excelente efecto inhibidor de LCE, y han completado la presente invención.

Específicamente, la invención proporciona lo siguiente:

(1) Un inhibidor de elongasa de acilo de ácidos grasos de cadena larga (LCE) que comprende, como el principio activo del mismo, un compuesto de una fórmula (1-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula Química 1-1]

V

w

-Y-,-*

(i-i)

en la que,

W representa un alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo o -

N(R1)(R2);

cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo o un heteroaralquilo, o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo hetera que contiene nitrógeno;

el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo, el aralquilo, el heteroaralquilo o el anillo hetera que contiene nitrógeno pueden estar sustituidos con un sustituyeme seleccionado entre un grupo que consiste en un hidroxi, un ciano, un carboxilo, un sulfo, un halógeno, un alquilo C1.6, un halo-alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un alcoxi Ci-6, un halo-alcoxi Ci-6, un hidroxi-alquilo Ci-6, un amino-alquilo C1.6, un alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, un amino (el amino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un carbamoílo (el carbamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un sulfanilo (el sulfanilo puede estar mono-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un alquilsulfinilo Ci-6, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquilsulfonilo C1.6, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un sulfamoílo (el sulfamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un alquilsulfonilamino Ci-6, un arilsulfonilamino, un heteroarilsulfonilamino, un alquilcarbonilo C1.6, un arilcarbonilo, un heteroarilcarbonilo, un alcoxicarbonilo C1.6, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un carbamoilamino (el carbamoilamino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo Ci-6, un arilo o un heteroarilo), un alcoxicarbonilamino Ci-6, un ariloxicarbonilamino, un heteroariloxicarbonilamino, un alquilcarbonilamino Ci-6, un arilcarbonilamino, un heteroarilcarbonilamino, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un aralquiloxi y un heteroaralquiloxi;

X1 representa la fórmula (X-1), la fórmula (X-2) o la fórmula (X-3):

en las que

R3a representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1.6, un halo-alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo o un heteroaralquilo;

R3b representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un alquilo Ci-6, un halo-alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1-1):

<VP

X1

(i-i)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

W representa un alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo o - N(R1)(R2);

cada uno de R1 y Rz representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo o un heteroaralquilo, o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo hetera que contiene nitrógeno;

el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo, el aralquilo, el heteroaralquilo o el anillo hetera que contiene nitrógeno pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un hidroxi, un ciano, un carboxilo, un sulfo, un halógeno, un alquilo C1.6, un halo-alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un alcoxi C1-6, un halo-alcoxi Ci-6, un hidroxi-alquilo Ci-6, un amino-alquilo Ci-6, un alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6, un amino (el amino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un carbamoílo (el carbamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un sulfanilo (el sulfanilo puede estar mono-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un alquilsulfinilo Ci-6, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquilsulfonilo C1.6, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un sulfamoílo (el sulfamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1.6, un arilo o un heteroarilo), un alquilsulfonilamino C1-6, un arilsulfonilamino, un heteroarilsulfonilamino, un alquilcarbonilo C1-6, un arilcarbonilo, un heteroarilcarbonilo, un alcoxicarbonilo Ci-6, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un carbamoilamino (el carbamoilamino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1-6, un arilo o un heteroarilo), un alcoxicarbonilamino Ci-6, un ariloxicarbonilamino, un heteroariloxicarbonilamino, un alquilcarbonilamino C1.6, un arilcarbonilamino, un heteroarilcarbonilamino, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un aralquiloxi y un heteroaralquiloxi;

Y1 representa la fórmula (il-2) o la fórmula (II-3);

O H

H H O

(II-2) (H-3)

cada uno de n2, n3 indica o 1,

X1 representa la fórmula (X-1), la fórmula (X-2) o la fórmula (X-3):

en las que

R3a representa un átomo de hidrógeno, un alquilo Ci-6, un halo-alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo o un heteroaralquilo

R3b representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un alquilo Ci-6, un halo-alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo o un heteroaralquilo, con la condición de que R3a-- se una al átomo de carbono;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo Ci-6, un halo-alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un alcoxi Ci-6, un halo-alcoxi Ci-6, un ariloxi o un heteroariloxi; R5 representa un ¡sopropilo o un isopropiloxi;

R6 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo Ci-6,

R7 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo Ci-6, un halo-alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un alcoxi Ci-6, un halo-alcoxi Ci-6, un ariloxi, un heteroariloxi,

un heteroaralquiloxi, un alquiltio Ci-6, un alquilsulfanilo Ci-6, un alquilsulfonilo Ci-6, un ariltio, un arilsulfanilo o un arilsulfonilo;

representa un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros que puede tener de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y el heteroarilo que contiene nitrógeno puede contener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

representa un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros que puede tener de 1 a 3 átomos de nitrógeno.

Z representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un ciano, un carboxilo, un sulfo, un halógeno, un alquilo C1-6, un halo-alquilo Ci-6, un cicloalquilo C3-8, un alcoxi C1.6, un halo-alcoxi C1.6, un hidroxi-alquilo C1.6, un amino-alquilo Ci-6, un alcoxi Ci_6-alquilo C1.6, un amino (el amino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo C1-6, un arito o un heteroarilo), un carbamoílo (el carbamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo Ci-6, un arito o un heteroarilo), un sulfanilo (el sulfanilo puede estar mono-sustituido con un alquilo C1-6, un arito o un heteroarilo), un alquilsulfinilo C1.6, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquilsulfonilo Ci-6, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un sulfamoílo (el sulfamoílo puede estar mono o di-sustituido con un alquilo Ci-6, un arito o un heteroarilo), un alquilsulfonilamino C1.6, un arilsulfonilamino, un heteroarilsulfonilamino, un alquilcarbonilo Ci-6, un arilcarbonilo, un heteroarilcarbonilo, un alcoxicarbonilo Ci-6, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un carbamoilamino (el carbamoilamino puede estar mono o di-sustituido con un alquilo Ci-6, un arito o un heteroarilo), un alcoxicarbonilamino C1- 6, un ariloxicarbonilamino, un heteroariloxicarbonilamino, un alquilcarbonilamino C1.6, un arilcarbonilamino, un heteroarilcarbonilamino, un arito, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un aralquiloxi o un heteroaralquiloxi; y

cada uno de A1, A2, A3 y A4 5 representa independientemente CH o N, con la condición de que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 sean CH.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es un arito o un heteroarilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -N(R1)(R2), y cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1.6 o un cicloalquilo C3-8, o R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo hetera que contiene nitrógeno monocíclico de 5 a 7 miembros.

4. El compuesto que se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se seleccionan entre:

3-((2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil)-N-(4-isopropoxifenil)benzamida,

3-{[3-(1H-bencimidazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}-N-(4-isopropoxifenil)benzamida,

3-{[3-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}-N-(4-isopropoxifenil)benzamida,

1-[((3-{[(4-isopropilfenil)amino]carbonil}fenil)sulfonil]piperidin-3-carboxamida,

3-{[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]sulfonil}-N-(4-isopropilfenil)benzamida,

3-((2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfonil)-N-(3-metoxipiridin-2-il)benzamida,

3-{[3-(1H-bencimidazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}-N-(3-metoxipiridin-2-il)benzamida,

N-bencil-1-[(3-{[(3-metoxipiridin-2-il)amino]carbonil}fenil)sulfonil]piperidin-3-carboxamida;

clorhidrato de 3-isopropoxi-5-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)benzoil]amino}-1 H-pirazol,

clorhidrato de 3-isopropoxi-5-({3-[(2-metilpirrolidin-1 -il)sulfonil]benzoil}amino)-1 H-pirazol,

clorhidrato de 5-[((3-{[3-(hidroximetil)piperidin-1 -il]sulfonil}benzoil)amino]-3-isopropoxi-1 H-pirazol,

clorhidrato de 5-({3-[(3-hidroxipiperidin-1 -il)sulfonil]benzoil}amino)-3-isopropoxi-1 H-pirazol,

clorhidrato de 5-({3-[(4-fluoropiperidin-1 -il)sulfonil]benzoil}amino)-3-isopropoxi-1 H-pirazol,

clorhidrato de 5-({3-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)sulfonil]benzoil}amino)-3-isopropoxi-1 H-pirazol,

clorhidrato de 3-isopropoxi-5-{[3-(piperidin-1 -ilsulfonil)benzoil]amino}-1 H-pirazol,

N-(3-isopropoxi-1H-pirazol-5-il)-3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)benzamida,

N-(4-isopropilfenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida,

N-(4-isopropoxifenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida,

N-(3-metoxipiridin-2-il)-3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida,

N-(6-isopropoxipiridin-3-il)-3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida,

N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida,

N-(3-isopropoxi-1H-pirazol-5-il)-3-(piridin-2-ilsulfonil)benzamida,

N-(3-etoxi-1 H-pirazol-5-il)-3-(piridin-2-ilsulfonil)benzamida,

N-(3-propoxi-1 H-pirazol-5-il)-3-(piridin-2-ilsulfonil)benzam ida,

N-(3-butoxi-1 H-pirazol-5-il)-3-(piridin-2-ilsulfonil)benzam ida,

3- ((Ciclohexilsulfonil)-N-(4-isopropoxifenil)benzamida:

N-(4-isopropilfenil)-2-metoxi-5-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida,

4- isopropoxi-N-[3-(piperidin-1 -ilsulfonil)bencil]benzamida, y N-(4-isopropilfenil)-2-[3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]acetamida.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo

farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento terapéutico o preventivo para

la diabetes o la obesidad.