Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (221), (237) o (264), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidor de quinesina en etapa M.

Campo técnico La presente invención se refiere a un inhibidor de la quinesina mitótica Eg5 que comprende un derivado de tiadiazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad asociada a la proliferación celular, por ejemplo, restenosis, hipertrofia cardiaca, enfermedades inmunológicas y similares.

Técnica anterior

Las quinesinas mitóticas son proteínas que están involucradas en la regulación de husos mitóticos y desempeñan un papel esencial en el avance de la fase mitótica en ciclos celulares. Estas proteínas tienen la función de mover las proteínas a lo largo de los microtúbulos usando la energía producida por hidrólisis ATP, y pertenecen a una clase de proteínas funcionales generalmente denominadas "motores moleculares". En la fase mitótica, las proteínas están profundamente involucradas en la extensión y el mantenimiento de los husos mitóticos, así como en la formación de la estructura denominada cuerpo polar de huso, y además, regulan el avance de la división celular normal a través del movimiento de cromosomas a lo largo de los microtúbulos de los husos.

La quinesina mitótica Eg5 es una de las quinesinas mitóticas que constituyen una subfamilia evolucionariamente conservada. Se sabe que Eg5 tiene una función como molécula homotetramérica bipolar, y está involucrada en la formación de la estructura bipolar de los husos mediante la reticulación de dos de los microtúbulos de la misma dirección y el movimiento de los mismos en la dirección hacia el extremo + (más) para causar el deslizamiento de dos de los microtúbulos antiparalelos, de ese modo, mantiene los extremos - (menos) de los microtúbulos a una distancia y separa los cuerpos polares de los husos. Las funciones anteriores de Eg5 se clarificaron en base al análisis de las células humanas tratadas con anticuerpo anti-Eg5 y un inhibidor específico [Cell, Volumen 83, página 1159. (1995) ; J. Cell Biol., Volumen 150, página 97, 5 (2000) ; Jikken Igaku (Experimental Medicine) , Volumen 17, página 439 (1999) ].

El gen de Eg5 humana se clonó en 1995, y se ha informado sobre la expresión de una proteína recombinante de Eg5 humana de longitud completa usando una célula de insecto y el análisis funcional usando la proteína resultante [Cell. Volumen 83, página 1159 (1995) ]. El gen se registró en una base de datos pública como números de acceso a GenBank: X85137, NM004523 y U37426. Se ha informado también de un análisis bioquímico y un análisis de estructura por cristalización de Eg5 mediante el uso de una porción del extremo terminal N de Eg5 humana, expresado usando células Escherichia coli [J. Biological Chemistr y , Volumen 276, página 25496 (2001) ; Chemistr y & Biology, Volumen 9, página 989 (2002) ], que aplicó una técnica similar al análisis usando Eg5 obtenida de Xenopus laevis que tiene una alta homología con la Eg5 humana [Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, Volumen 96, página 9106 (1999) ; Biochemistr y , Volumen 35, página 2365 (1996) ].

Según lo que se ha descrito anteriormente, la quinesina mitótica Eg5 es importante como una molécula diana de un novedoso agente de acción en fase mitótica y se considera que un inhibidor contra dicha molécula es prometedor como agente para el tratamiento terapéutico de enfermedades en las que está involucrada la proliferación celular (por ejemplo, restenosis, hipertrofia cardiaca, artritis, enfermedades inmunológicas, y similares) [Documentos WO01/98278; WO02/56880; WO02/57244; Trends in Cell Biology, Volumen 12, página 585 (2002) ].

Como compuestos que tienen actividad inhibidora contra la enzima Eg5 humana, se describieron monastrol [Science, Volumen 286, página 971 (1999) ], derivados de quinazolina (WO01/98278) , derivados de fenatiazina (WO02/57244) , derivados de trifenilmetano (WO02/56880) , derivados de dihidropirimidina (WO02/79149; WO02179169) , derivados de dihidropirazol (WO03/79973) , y similares.

Se conocen derivados de tiadiazolina que tienen actividad inhibidora contra la activación del factor de transcripción STAT6 o aquellos que tienen una acción antagonista de la integrina (Publicación no Examinada de Patente Japonesa (KOKAI) Núm. 2000-229959; WO01/56994) , y además, también son conocidos aquellos que tienen una actividad antibacteriana, actividad inhibidora de ACE o similar (WO93/22311; Publicación no Examinada de Patente Japonesa (KOKAI) Núm. 62-53976; J. Bangladesh Chem. Soc., Volumen 5, página 127 (1992) ) .

El documento WO 02/079149 A2 describe novedosos compuestos de hidropirimidina sustituidos con ciano que inducen la detención mitótica haciéndolos de ese modo útiles como agentes anticáncer. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades que pueden tratarse mediante la inducción de la detención mitótica.

Divulgación de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de quinesina mitótica Eg5 y similares, que comprende un derivado de tiadiazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

La presente invención se refiere a lo siguiente.

1. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (221) , (237) o (264) , o una sal

2. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (221) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (237) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (264) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un medicamento, que comprende el derivado de tiadiazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

6. El derivado de tiadiazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso en la inhibición de una quinesina mitótica Eg5.+

7. Uso del derivado de tiadiazolina en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una 10 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un inhibidor de quinesina mitótica Eg5.

Ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable de los Compuestos 221, 237 y 264 incluyen sales de adición ácidas, sales de metal, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables y similares. Ejemplos de la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los Compuestos 221, 237 y 264 Compuesto (IA) incluyen sal de adición ácida inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato y 15 fosfato, una sal de adición ácida orgánica tal como acetato, maleato, fumarato y citrato, y similares. Ejemplos de la sal de metal farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de metal álcali tal como una sal de sodio y una sal de potasio, una sal de metal alcalino térreo tal como una sal de magnesio y una sal de calcio, una sal de aluminio; una sal de zinc

y similares. Ejemplos de la sal de amonio farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de amonio, tetrametilamonio o similares. Los ejemplos de la sal de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de 20 adición de morfolina, piperidina o similares. Ejemplos de la sal de adición de aminoácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico o similares.

Ejemplos específicos obtenidos por la presente invención se muestran en la Tabla.

Tabla 1

Las actividades biológicas de un Compuesto típico de la invención serán explicadas específicamente mediante el 5 siguiente ensayo.

Ejemplo de ensayo 4: ensayo de inhibición de la enzima Eg5 (2)

Se preparó una proteína de dominio motor Eg5 humana recombinante haciendo referencia a la literatura [Biochemistr y , Volumen 35, página 2365 (1996) ].... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (221) , (237) o (264) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (221) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (237) , o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 mismo.

4. Un derivado de tiadiazolina representado por la fórmula (264) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un medicamento, que comprende el derivado de tiadiazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

6. El derivado de tiadiazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso en la inhibición de una quinesina mitótica Eg5.

7. Uso del derivado de tiadiazolina en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un inhibidor de quinesina mitótica Eg5.