Inhibición del VEGF.

Un compuesto según la fórmula II para uso en el tratamiento o prevención de la ascitis maligna producida por elcáncer de ovario:

en donde R1 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, -B'(CH2)nBR10, -C(O)-R11, -OR12, -COOR13, -NO2,-NR13aCOOR13b, isotiocianato o -CN, en donde R7 a R13b son cada uno independientemente H, alquilo de cadenalineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo, B yB' son independientemente O, S, S(O) o SO2 y n es 1 a 4; y

R21 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo.

Inhibición del VEGF

Campo técnico En general, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas con niveles anormales de producción y/o secreción de VEGF.

Antecedentes de la invención El factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF; conocido también como factor de permeabilidad vascular (VPF) ] es una potente citocina multifuncional, altamente conservada. Los niveles anormales de producción y/o de secreción de VEGF han sido ligados a una serie de procesos patológicos. Por ejemplo, se han detectado altas concentraciones de VEGF biológicamente activo en los fluidos pleurales y en la ascitis de los pacientes de cáncer (Zebrowski et al., 1999a, b) .

La ascitis, acumulación de fluido en la cavidad abdominal, puede ser el resultado de una serie de trastornos, incluyendo tumores y otras enfermedades tales como la enfermedad hepática crónica. La cirrosis hepática es responsable de la mayor parte de los casos de ascitis y el pronóstico generalmente es malo.

La acumulación de ascitis maligna es una importante causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con carcinomatosis peritoneal. Las causas de la formación de ascitis maligna incluyen los cánceres de colon, gástrico, pancreático, de endometrio y de ovario (Smith and Jayson, 2003) . Por ejemplo, la evolución maligna del cáncer de ovario se limita predominantemente a la cavidad peritoneal y con frecuencia evoluciona hasta una forma de ascitis (Ozols et al., 1980) . Tanto el tamaño del tumor como la acumulación de ascitis se asocian de forma inversa con la supervivencia (Hasumi et al., 2002) . El tratamiento terapéutico actual de las pacientes con cáncer de ovario avanzado asocia la cirugía citorreductora y la quimioterapia sistémica, siendo considerada la combinación de paclitaxel y cisplatino la quimioterapia inicial para las etapas III y IV (Burbridge et al., 1999) . Sin embargo dos tercios de las pacientes ya tienen avanzada la enfermedad cuando se diagnostica, y los peores pronósticos se asocian con la rápida acumulación de fluido ascítico y los fenotipos celulares pleomórficos y altamente invasivos. Sigue existiendo la necesidad de un método eficaz para el tratamiento de la ascitis y las enfermedades asociadas a la ascitis.

La ascitis está ligada a la hiperpermeabilidad peritoneal, así como a la hiperpermeabilidad microvascular tumoral y varios estudios han atribuido un papel al VEGF en la formación de ascitis a través del aumento de la permeabilidad vascular. Más generalmente, el VEGF ejerce una serie de efectos importantes sobre el endotelio vascular incluyendo la inducción de nueva formación vascular. El VEGF tiene una potente actividad potenciadora de la permeabilidad vascular y la producción o secreción de niveles anormales de VEGF lleva a la hiperpermeabilidad microvascular. El VEGF es reconocido ahora como un factor clave necesario para el crecimiento de los tumores y está implicado en otras muchas enfermedades tales como diabetes, artritis incluyendo artritis reumatoide, psoriasis, endometriosis, edema cerebral, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, y enfermedades retinopáticas tales como la degeneración macular relacionada con la edad.

La secreción tumoral de VEGF es esencial para la acumulación de ascitis. Las células tumorales normalmente representan la principal fuente de VEGF, pero el estroma asociado con un tumor es también un sitio importante de producción de VEGF. Se ha demostrado en estudios animales que el bloqueo de la producción o secreción de VEGF por las células tumorales, por ejemplo utilizando un inhibidor de VEGF, da como resultado la inhibición de la formación de ascitis (Zebrowski et al., 1999a, b; Xu et al., 2000) . También hay cada vez más pruebas de que la producción y secreción de VEGF no se limita a los tumores sólidos, sino que el VEGF y los receptores de VEGF se expresan en una variedad de leucemias y otras neoplasias hematológicas.

Por consiguiente, el VEGF es una diana atractiva para la intervención terapéutica y se han buscado varias estrategias para bloquear la actividad del VEGF, incluyendo anticuerpos monoclonales, antagonistas del receptor de VEGF, antagonistas de tirosina cinasa y receptores de VEGF solubles (VEGF-trap) . Sin embargo sigue existiendo la necesidad de un método eficaz para inhibir la producción y/o secreción de VEGF y para el tratamiento de enfermedades asociadas con la producción y/o secreción de VEGF.

El documento WO 02/076454 expone el tratamiento del cáncer de ovario con albendazol.

En Oncology, vol. 61, 2001, páginas 42-46 se indica que el albendazol tiene una potente actividad antiproliferativa frente al cáncer colorectal y el carcinoma hepatocelular.

La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que el carbamato de bencimidazol, albendazol, tiene un potente efecto sobre los niveles de VEGF segregado por las células de cáncer de ovario humano in vitro y sobre los niveles de VEGF in vivo, y presenta un efecto inhibidor significativo sobre una serie de enfermedades asociadas con niveles anormales de VEGF.

Compendio de la invención Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la fórmula II para uso en el tratamiento o prevención de la ascitis maligna producida por el cáncer de ovario:

en donde R1 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBR10, -C (O) -R11, -OR12, -COOR13, -NO2, -NR13aCOOR13b, isotiocianato o –CN, en donde R7 a R13b son cada uno independientemente H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo, B y B' son independientemente O, S, S (O) o SO2 y n es 1 a 4; y

R21 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo;

Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la fórmula III para uso en el 15 tratamiento o prevención de la ascitis maligna producida por el cáncer de ovario:

en donde R1 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBR10, -C (O) -R11, -OR12, -COOR13, -NO2, -NR13aCOOR13b, isotiocianato o –CN, en donde R7 a R13b son cada uno independientemente H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo, B y B' son independientemente O, S, S (O) o SO2 y n es 1 a 4.

En los aspectos, primero y segundo, anteriores, el compuesto es preferiblemente albendazol, albendazol sulfóxido, mebendazol, flubendazol, triclabendazol, oxfenbendazol, luxabendazol, cambendazol, oxibendazol, parbendazol, tiabendazol, ciclobendazol, dribendazol, etibendazol o fenbendazol.

Preferiblemente el compuesto es albendazol, o uno de sus metabolitos, derivados o análogos.

Preferiblemente el compuesto se administra sistémicamente o regionalmente.

Preferiblemente la administración es intracavitaria, intravesical, intramuscular, intraarterial, intravenosa, subcutánea, tópica u oral.

Preferiblemente la administración intracavitaria es intraperitoneal o intrapleural.

También se contemplan dentro de los aspectos y realizaciones anteriores los isómeros, incluyendo los estereoisómeros y los isómeros geométricos de los compuestos de las fórmulas Il y III, así como sus formas tautoméricas.

Definiciones En el contexto de esta memoria descriptiva, el término quot;que comprendequot; significa quot;que incluye principalmente, pero no necesariamente de forma únicaquot;. Además, variaciones del término quot;que comprendequot;, tales como quot;comprendenquot; y quot;comprendequot;, tienen los significados correspondientemente variados.

El término quot;inhibirquot; como se usa aquí en relación a los niveles de VEGF significa prevenir, reducir o mejorar de otra forma la producción o secreción de VEGF. Por ejemplo, dependiendo de las circunstancias, incluso de la naturaleza de la enfermedad a tratar, puede no ser necesario que la inhibición signifique el bloqueo completo de la producción o secreción de VEGF, sino la reducción de la producción de VEGF hasta un grado suficiente que haga posible alcanzar el efecto deseado.

Como se usan aquí los términos quot;tratarquot; y quot;tratamientoquot; se refieren a todos y cada uno de los usos que alivian un trastorno o los síntomas, que previenen el establecimiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula II para uso en el tratamiento o prevención de la ascitis maligna producida por el cáncer de ovario:

en donde R1 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBR10, -C (O) -R11, -OR12, -COOR13, -NO2, -NR13aCOOR13b, isotiocianato o –CN, en donde R7 a R13b son cada uno independientemente H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo, B y B' son independientemente O, S, S (O) o SO2 y n es 1 a 4; y

R21 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo;

2. Un compuesto según la fórmula III para uso en el tratamiento o prevención de la ascitis maligna producida por el cáncer de ovario:

en donde R1 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, -B' (CH2) nBR10, -C (O) -R11, -OR12, -COOR13, -NO2, -NR13aCOOR13b, isotiocianato o –CN, en donde R7 a R13b son cada uno independientemente H, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo, B y B' son independientemente O, S, S (O) o SO2 y n es 1 a 4.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto es albendazol, albendazol sulfóxido, mebendazol, flubendazol, triclabendazol, oxfenbendazol, luxabendazol, cambendazol, oxibendazol, parbendazol, tiabendazol, ciclobendazol, dribendazol, etibendazol o fenbendazol.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde el compuesto es albendazol, o uno de sus metabolitos, derivados o análogos.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se administra sistémicamente o regionalmente.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde la administración es intracavitaria, intravesical, intramuscular, intraarterial, intravenosa, subcutánea, tópica u oral.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en donde la administración intracavitaria, es intraperitoneal o intrapleural.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10