INDOLES SUSTITUIDOS Y SU UTILIZACIÓN COMO ANTAGONISTAS DE INTEGRINAS.

Compuesto que tiene la fórmula IV

en la que:

R1, R2, R3,

R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, arilo o aralquilo;

o R6 y R7 están combinados para formar -(CH2)p-, donde p es 2-8, mientras que R8 y R9 se definen como antes; o R8 y R9 están combinados para formar -(CH2)q-, donde q es 2-8, mientras que R6 y R7 se definen como antes; o R6 y R8 están combinados para formar -(CH2)r-, donde r es cero (un enlace), 1 ó 2, mientras que R7 y R9 se definen como antes;

X representa oxígeno, azufre, -CH2-, -NH-, -(C=O)NH- o -NH(C=O)-;

n es de 0 a 4;

m es de 0 a 4;

a es 0 ó 1;

D representa oxígeno;

v es 0 ó 1;

R10, R11, R12 y R13 representan independientemente: hidrógeno; hidroxi; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo; monoalquilamino; dialquilamino; aminoalquilo; monoalquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; alcanoílo; heteroarilo que tiene 5-14 miembros en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo; o

donde R17 y R18 juntos forman -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-; o

R10 y R12 están combinados para formar -(CH2)s-, donde s es 0 (un enlace) o 1 a 4, mientras que R11 y R13 son tal como se han definido anteriormente; o R10 y R12 están combinados para formar un doble enlace cuando i es 0 y k es 1, mientras que R11 y R13 son tal como se han definido anteriormente; o R10 y R11 están combinados para formar - (CH2)t, donde t es 2 a 8, mientras que R12 y R13 son tal como se han definido anteriormente, o R11 y R13 están combinados para formar -(CH2)u- donde u es 2 a 8, mientras que R10 y R11 son tal como se han definido anteriormente;

i es de 0 a 4;

j es de 0 a 4;

k es 0 ó 1;

R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, dialquilaminoalquilo, 1-morfolinoalquilo, 1-piperidinilalquilo, piridinilalquilo, alcoxi (alcoxi) alcoxialquilo, o (alcoxicarbonil)oxietilo;

W es:

donde:

Y es -N- o -CH-;

Z es -N- o -CH-;

R16 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; y

R27, R28, y R29 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi o arilo.

Indoles sustituidos y su utilización como antagonistas de integrinas Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a compuestos de indol sustituidos nuevos que son antagonistas de integrinas alfa V (av) , por ejemplo las integrinas avº3 y avº5, sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Técnica relacionada [0002] Las integrinas son receptores de glicoproteínas de la superficie celular que se unen a proteínas de matriz extracelular y median en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular (generalmente referidas como casos de adhesión celular) (Hynes, R.O., Cell 69:11-25 (1992) ) . Estos receptores están compuestos de cadenas alfa (a) y beta (º) asociadas no covalentemente que se combinan para producir una variedad de proteínas heterodiméricas con distintas especificidades celulares y adhesivas (Albeda, S.M., Lab. Invest. 68: 4-14 (1993) ) . Estudios recientes han implicado las integrinas en la regulación de la adhesión, migración, invasión, proliferación, apoptosis celular y expresión génica (Albeda, S.M., Lab. Invest. 68:4-14 (1993) ; Juliano, R., Cancer Met. Rev. 13: 25-30 (1994) ; Ruoslahti, E. y Reed, J.C., Cell 77:477-478 (1994) ; y Ruoslahti, E. y Giancotti, F.G., Cancer Cells 1:119-126 (1989) ) .

Un miembro de la familia de integrinas que se ha observado que juega un papel significativo en un conjunto de condiciones patológicas es la integrina avº3, o receptor de vitronectina (Brooks, P.C., DN&P 10 (8) :456-461 (1997) ) . Esta integrina se une a una variedad de componentes de la matriz extracelular y otros ligandos, incluyendo fibrina, fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, laminina, trombospondina y colágeno proteolizado o desnaturalizado (Cheresh, D.A., Cancer Met. Rev. 10:3-10 (1991) y Shattilo, S.J., Thromb. Haemost. 74:149-155 (1995) ) . Las dos integrinas av relacionadas, avº5 y avº1 (también receptores de vitronectina) , son más específicas y se unen a vitronectina (avº5) o fibronectina y vitronectina (avº1) (Horton, M., Int. J. Exp. Pathol. 71: 741-759 (1990) ) . avº3 y las otras integrinas reconocen y se unen a sus ligandos a través de una secuencia tripeptídica Arg-Gly-Asp ("RGD") (Cheresh, D.A., Cancer Met. Rev. 10:3-10 (1991) y Shattilo, S.J., Thromb. Haemost. 74:149-155 (1995) ) hallada en todos los ligandos mencionados anteriormente.

La integrina avº3 se ha involucrado en un conjunto de procesos patológicos y condiciones patológicas, incluyendo metástasis y crecimiento tumoral, angiogénesis patológica, y restenosis. Por ejemplo, varios estudios han implicado claramente la avº3 en la cascada metastásica (Cheresh, D.A., Cancer Met. Rev. 10:3-10 (1991) ; Nip, J. et al., J. Clin. Invest. 95: 2096-2103 (1995) ; y Yun, Z., et al., Cancer Res. 56:3101-3111 (1996) ) . Las lesions verticalmente invasivas en melanomas también se asocian habitualmente con niveles elevados de avº3, mientras que lesiones horizontalmente en crecimiento no invasivas tienen poca, si la tienen, avº3 (Albeda, S.M., et al., Cancer Res. 50:6757-6764 (1990) ) . Además, Brooks et al. (in Cell 79:1157-1164 (1994) ) han demostrado que la administración sistémica de antagonistas de avº3 altera la aparición de la angiogénesis en la membrana corioalantoica de embrión de pollo (“CAM”) , conduciendo a la rápida regresión de tumores humanos histológicamente distintos transplantados sobre la CAM. Estos resultados indican que los antagonistas de avº3 pueden proporcionar una estrategia terapéutica para el tratamiento de la neoplasia (cecimiento de tumor sólido) .

La avº3 también se ha involucrado en la angiogénesis, que es el desarrollo de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes, un proceso que juega un papel significativo en una variedad de sucesos biológicos normales y patológicos. Se ha demostrado que la avº3 se regula hacia arriba en vasos sanguíneos activamente proliferantes que experimentan angiogénesis durante la curación de heridas, así como en el crecimiento de tumores sólidos. Además, se ha observado que los antagonistas de avº3 inhiben significativamente la angiogénesis inducida por citoquinas y fragmentos de tumores sólidos (Brooks, P.C., et al., Science 264:569-571 (1994) ; Enenstein, J. y Kramer, R.H., J. Invest. Dermatol. 103:381-386 (1994) ; Gladson, C.L., J. Neuropathol. Exp. Neurol 55:1143-1149 (1996) ; Okada, Y., et al., Amer. J. Pathol. 149:37-44 (1996) ; y Brooks, P.C., et al., J. Clin. Invest. 96:1815-1822 (1995) ) . Dichos antagonistas de avº3 serían útiles para el tratamiento de condiciones que están asociadas con angiogénsis patológica, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, degeneración macular y psoriasis (Nicosia, R.F. y Madri, J.A., Amer. J. Pathol. 128:78-90 (1987) ; Boudreau, N. y Rabinovitch, M., Lab. Invest. 64:187-99 (1991) ; y Brooks, P.C., Cancer Met. Rev. 15:187-194 (1996) ) .

También existen evidencias de que avº3 juega un papel den la hiperplasia neointimal después de la angioplastia y restenosis. Por ejemplo, se ha observado que los antagonistas de péptidos y anticuerpos monoclonales dirigidos a avº3 y el receptor de plaquetas aIIbº3 inhiben la hiperplasia intimas in vivo (Choi, E.T., et al., J. Vasc. Surg. 19:125-134 (1994) ; y Topol, E.J., et al., Lancet 343:881-886 (1994) ) , y pruebas clínicas recientes con un anticuerpo monoclonal dirgido a aIIbº3 y avº3 han dado lugar a una reducción significativa en la restenosis, proporcionando evidencia clínica de la utilidad terapéutica de antagonistas º3 (Topol, E.J., et al., Lancet 343:881886 (1994) ) .

También se ha descrito que av 3 es la principal integrina en los osteoclastos responsible para la unión a huesos. Los osteoclastos causan la resorción ósea. Cuando la actividad de resorción ósea supera la actividad formadora de huesos, el resultado es la osteoporosis, una condición que conduce a un mayor número de fracturas óseas, incapacidad y mayor mortalidad. Se ha demostrado que los antagonistas de av 3 son potentes antagonistas de actividad osteoclástica tanto in vitro (Sato, M., et al., J. Cell Biol. 111: 1713-1723 (1990) ) como in vivo (Fisher, J.E., et al., Endocrinology 132:1411-1413 (1993) ) .

Por ultimo, White (en Current Biology 3 (9) :596-599 (1993) ) ha descrito que los adenovirus utilizan av 3 para entrar en las células huésped. La integrina av 3 parece ser necesaria para la endocitosis de la partícula viral y puede ser necesaria para la penetración del genoma viral en el citoplasma de la célula huésped. De este modo, los compuestos que inhiben av 3 pueden ser útiles como agentes antivirales.

La integrina av 5 se ha involucrado también en procesos patológicos. Friedlander et al. han demostrado que un anticuerpo monoclonal para av 5 puede inhibir la angiogénesis inducida por VEGF en la córnea de conejo y membrana corioaloantoica de embrión de pollo, indicando que la integrina av 5 juega un papel en la mediación del crecimiento de la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento (Friedlander, M.C., et al., Science 270:15001502 (1995) ) . Los compuestos que actúan como antagonistas de av 5 se podrían utilizar para inhibir la angiogénsis patológica en tejidos del cuerpo, incluyendo tejido ocular que experimenta neovascularización, tejido inflamado, tumores sólidos, metástasis o tejidos que experimentan restenosis.

El descubrimiento de la implicación de av 3 y av 5 en dichos procesos y condiciones patológicas ha llevado a un interés en estas integrinas como potenciales dianas terapéuticas, tal como se sugiere en los párrafos anteriores. Se han desarrollado un conjunto de antagonistas específicos de av 3 y av 5 que pueden bloquear la atividad de estas integrinas. Un grupo principal de dichos antagonistas incluye compuestos miméticos no peptídicos y de tipo orgánico. Por ejemplo, se ha desarrollado un conjunto de miméticos no peptídicos orgánicos que parecen inhibir la adhesión de células tumorales a un conjunto de ligandos av 3, incluyendo la vitronectina, fibronectina, y fibrinógeno (Greenspoon, N., et al., Biochemistr y 32:1001-1008 (1993) ; Ku, T.W., et al., J. Amer. Chem. Soc. 115:8861-8862 (1993) ; Hershkoviz, R., et al., Clin. Exp. Immunol. 95:270-276 (1994) ; y Hardan, L., et al., Int. J. Cancer 55:10231028 (1993) ) .

En diversas publicaciones recientes se han descrito compuestos orgánicos adicionales desarrollados específicamente como antagonistas de integrinas av 3 o av 5 o como compuestos útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por av.

Por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5, 741, 796, concedida el 21 de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula IV

en la que:

R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, arilo o aralquilo;

o R6 y R7 están combinados para formar - (CH2) p-, donde p es 2-8, mientras que R8 y R9 se definen como antes; o R8 y R9 están combinados para formar - (CH2) q-, donde q es 2-8, mientras que R6 y R7 se definen como antes; o R6 y R8 están combinados para formar - (CH2) r-, donde r es cero (un enlace) , 1 ó 2, mientras que R7 y R9 se definen como antes; X representa oxígeno, azufre, -CH2-, -NH-, - (C=O) NH- o -NH (C=O) -; n es de 0 a 4; m es de 0 a 4; a es 0 ó 1; D representa oxígeno; v es 0 ó 1;

R13

R10, R11, R12 y representan independientemente: hidrógeno; hidroxi; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; arilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo; monoalquilamino; dialquilamino; aminoalquilo; monoalquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; alcanoílo; heteroarilo que tiene 5-14 miembros en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilalcoxiarilo, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo; o donde R17 y R18 juntos forman -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- o -O-CH2CH2-O-; o R10 y R12 están combinados para formar - (CH2) s-, donde s es 0 (un enlace) o 1 a 4, mientras que R11 y R13 son tal como se han definido anteriormente; o R10 y R12 están combinados para formar un doble enlace cuando i es 0 y k es 1, mientras que R11 y R13 son tal como se han definido anteriormente; o R10 y R11 están combinados para formar (CH2) t, donde t es 2 a 8, mientras que R12 y R13 son tal como se han definido anteriormente, o R11 y R13 están combinados para formar - (CH2) u- donde u es 2 a 8, mientras que R10 y R11 son tal como se han definido anteriormente; i es de 0 a 4; j es de 0 a 4;

k es 0 ó 1; R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, dialquilaminoalquilo, 1-morfolinoalquilo, 1-piperidinilalquilo, piridinilalquilo, alcoxi (alcoxi) alcoxialquilo, o (alcoxicarbonil) oxietilo; W es:

o donde: Y es -N- o -CH-; Z es -N- o -CH-; R16 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o halógeno; y R27, R28, y R29 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi o arilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R14 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, aralquilo, dialquilaminoalquilo, 1-morfolinoalquilo, 1-piperidinilalquilo, piridinilalquilo, alcoxi (alcoxi) alcoxialquilo, o (alcoxicarbonil) oxietilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) , arilo (C6-10) , ar (C610) alquilo (C1-8) , heteroarilo de 5-14 miembros, o heteroarilalquilo (C1-8) de 5-14 miembros; R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-8) , hidroxialquilo (C1-8) , aminoalquilo (C1-8) , monoalquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) , dialquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) , carboxialquilo (C1-8) , arilo (C6-10) o ar (C610) alquilo (C1-8) ;

o R6 y R7 están combinados para formar - (CH2) p-, donde p es 2-8, mientras que R8 y R9 se definen como antes; o R8 y R9 están combinados para formar - (CH2) q-, donde q es 2-8, mientras que R6 y R7 se definen como antes; o R6 y R8 están combinados para formar - (CH2) r-, donde r es cero (un enlace) , 1 ó 2, mientras que R7 y R9 se definen como antes; X representa oxígeno, azufre, -CH2-, -NH-, - (C=O) NH- o -NH (C=O) -; n es de 0 a 4; m es de 0 a 4; a es de 0 ó 1; D representa oxígeno; v es de 0 a 1;

R10, R11, R12 y R13 representan independientemente: hidrógeno; hidroxi; alquilo (C1-8) ; alcoxi (C1-8) ; cicloalquilo (C3-8) ; arilo (C6-10) , opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-8) , arilo (C6-10) , alcoxi (C18) , haloalquilo (C1-8) , aril (C6-10) alquilo (C1-8) , aril (C6-10) alcoxi (C1-8) , ariloxi (C6-10) , alquil (C1-8) sulfonilo, alquil (C1-8) sulfinilo, alcoxi (C1-8) aril (C4-10) alquilo (C1-8) , monoalquil (C1-8) amino, dialquil (C1-8) amino, aminoalquilo (C1-8) , monoalquil (C18) aminoalquilo (C1-8) , dialquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) , alcanoílo (C1-8) ; monoalquil (C1-8) amino; dialquil (C1-8) amino; aminoalquilo (C1-8) ; monoalquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) ; dialquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) ; alcanoílo (C1-8) ; heteroarilo que tiene 5-14 miembros en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C18) , arilo (C6-10) , alcoxi (C1-8) , haloalquilo (C1-8) , aril (C6-10) alquilo (C1-8) , aril (C6-10) alcoxi (C1-8) , ariloxi (C6-10) , alquil (C1-8) sulfonilo, alquil (C1-8) sulfinilo, alcoxi (C1-8) aril (C6-10) alquilo (C1-8) , monoalquil (C1-8) amino, dialquil (C1-8) amino, aminoalquilo (C1-8) , monoalquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) , dialquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) alcanoílo (C1-8) ; o donde R17 y R18 juntos forman -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- o O-CH2CH2-O; o R10 y R12 están combinados para formar - (CH2) s-, donde s es 0 (un enlace) o 1 a 4, mientras que R11 y R13 son tal como se definen anteriormente; o R10 y R12 están combinados para formar un doble enlace cuando i es 0 y k es 1, mientras que R11 y R13 son tal como se definen anteriormente; o R10 y R11 están combinados para formar - (CH2) t-, donde t es 2 a 8, mientras que R12 y R13 son tal como se han definido anteriormente, o R12 y R13 están combinados para formar - (CH2) u- donde u es 2 a 8, mientras que R10 y R11 son tal como se han definido anteriormente; o i es de 0 a 4; j es de 0 a 4; y k es 0 ó 1; R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, dialquilaminoalquilo, 1-morfolinoalquilo, 1-piperidinilalquilo, piridinilalquilo, alcoxi (alcoxi) alcoxialquilo, o (alcoxicarbonil) oxietilo; W es:

o donde: Y es -N- o -CH-; Z es -N- o -CH-; R16 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , haloalquilo (C1-8) o halógeno; y R27, R28 y R29 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , o arilo (C6-10) .

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-6) , arilo (C6-10) , ar (C6-10) alquilo (C1-6) , heteroarilo de 5-14 miembros, o heteroarilalquilo (C1-8) de 5-14 miembros.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo o feniletilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, metilo, etilo o propilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3, R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-6) , arilo (C6-10) , o ar (C6-10) alquilo (C1-6) .

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R3, R4 y R5 son hidrógeno o alquilo (C1-4) .

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6, R7, R8 y R9 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-6) .

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es oxígeno, -CH2- o - (C=O) NH-.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que X es oxígeno o -CH2-.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es:

o donde: Y es -N o -CH-; R16 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , haloalquilo (C1-8) o halógeno; y R27, R28 y R29 son hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , o arilo (C6-10) .

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es o donde: R16 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , haloalquilo (C1-8) o halógeno; y R27, R28 y R29 son hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , o arilo (C6-10) .

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que W es

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10, R11, R12 y R13 representan independientemente: hidrógeno; hidroxi, alquilo (C1-12) ; cicloalquilo (C3-6) ; o arilo (C6-10) , opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-8) , arilo (C6-10) , alcoxi (C1-8) , haloalquilo (C1-8) , aril (C6-10) alquilo (C1-8) , aril (C6-10) alcoxi (C1-8) , o ariloxi (C6-10) .

16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10, R11, R12 y R13 representan independientemente un heteroarilo que tiene 5-14 miembros en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) arilo (C6-10) , alcoxi (C1-8) , haloalquilo (C1-8) , aril (C6-10) alquilo (C1-8) , aril (C6-10) alcoxi (C1-8) , ariloxi (C6-10) , alquil (C1-8) sulfonilo, alquil (C1-8) sulfinilo, alquil (C1-8) amino, alquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) , dialquil (C18) amino, dialquil (C1-8) aminoalquilo (C1-8) , o carboxialquilo (C1-8) ; o

17. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R12 y R13 son independientemente:

donde: b es de 0 a 4; R32 es halógeno, alquilo (C1-6) , haloalquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , alcoxi (C1-6) alquilo (C1-6) o haloalcoxi (C1-6) ; R33 es halógeno; y R34 es alquilo (C1-6) , hidroxi o alcoxi (C1-6) , o dos de R32, o dos de R33, o uno de R33 y R34, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden formar juntos un anillo, donde el anillo formado es un anillo alifático, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo, arilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxiarilalquilo, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcanoílo; monoalquilamino; dialquilamino; aminoalquilo; monoalquilaminoalquilo; dialquilaminoalquilo; alcanoílo.

18. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10 y R12 están combinados para formar un doble enlace donde i es 0 y k es 1, y R11 y R13 son cada uno hidrógeno.

19. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

20. Compuesto según la reivindicación 1, en el que i y j son cada uno 0.

21. Compuesto según la reivindicación 1, en el que k es 1.

22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R14 es hidrógeno.

23. Compuesto según la reivindicación 1, en el que i y j son cada uno cero; k es uno; R10, R11 y R12 son cada uno hidrógeno; y R13 es hidrógeno, alquilo (C1-6) , arilo (C6-10) o ar (C6-10) alquilo (C1-4) .

24. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo (C1-4) ; R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno o alquilo (C1-4) ; R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno o alquilo (C1-4) ; X es oxígeno o -CH2-; n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; R10, R11, R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-6) o ar (C6-10) alquilo (C1-6) ; o uno de la combinación R10 y R11, R12 y R13 o R10 y R12 están combinados para formar - (CH2) s-, donde s es 1 ó 2

mientras que el resto de R10-R13 son tal como se definen anteriormente; i es 0 ó 1; j es 0 ó 1; k es 0 ó 1; R14 es hidrógeno, alquilo C1-6 o bencilo; W es:

donde: Y es -N- o -CH-; R16 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , haloalquilo (C1-8) o halógeno; y R27, R28 y R29 son hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , o arilo (C6-10) .

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13 y R14 son hidrógeno.

26. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10 y R11 están combinados para formar - (CH2) t-, donde t es 2 a 5 y R12 y R13 son cada uno hidrógeno.

27. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R12 y R13 están combinados para formar - (CH2) u-, donde u es 2 a 5 y R10 y R11 son cada uno hidrógeno.

28. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10 y R12 están combinados para formar - (CH2) s- donde s es cero ó 1 a 4, y R11 y R13 son cada uno hidrógeno.

29. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: X es - (C=O) NH-; n, m, a y v son cada uno 0; y R6, R7, R12 y R13 son hidrógeno.

30. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: X es oxígeno; n y m son cada uno 0; a y v son cada uno 1; D es oxígeno; R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno.

31. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

X es oxígeno; n, m y v son cada uno 0; a es 1; y R6, R7, R12 y R13 son hidrógeno.

32. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: X es -CH2-; n, m y v son cada uno 0; a es 1; y R6, R7, R12 y R13 son hidrógeno.

33. Compuesto según la reivindicación 1, en el que v is 0.

34. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 es hidrógeno o -CH3; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno; X es oxígeno o -CH2-; n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; R10, R11, R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o ar (C6-10) alquilo (C1-6) ; o uno de la combinación R10 y R11, R12 y R13 o R10 y R12 están combinados para formar - (CH2) s-, donde s es 1 mientras que el resto de R10-R13 se definen anteriormente; i es 0 ó 1; j es 0 ó 1; k es 0 ó 1; R14 es hidrógeno o alquilo; W es:

donde: R16 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , haloalquilo (C1-8) o halógeno; y R27, R28 y R29 son hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , o arilo (C1-6) .

35. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: v, m, n, i y j son 0; a es 1; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13 y R14 son cada uno hidrógeno; y R10 es piridinilo.

36. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: v, m, n, i y j son 0; a es 1; R1, R2 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13 y R14 son cada uno hidrógeno; y R10 es quinolinilo.

37. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: v, m, n, i y j son 0; a es 1; R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13 y R14 son cada uno hidrógeno; y R10 es metoxifenilo.

38. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:

ácido 3-[5- (2-5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il-acetilamino) -indol-1-il]-hexanoico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-hexanoico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-fenil-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-fenil-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (3-benciloxi-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il }-3-p-tolil-propiónico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-3-m-tolil-propiónico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8, tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-3-o-tolil-propiónico; ácido 3-bifenil-4-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (3, 5-dicloro-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (3, 5-difluoro-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahydin-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (3-ciano-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahydin-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (4-ciano-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (2-metoxi-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (3-metoxi-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (4-metoxi-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-quinolin-3-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (3-cloro-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-naftalen-2-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-Tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (2-cbloro-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-naftalen-1-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-Tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (4-fluoro-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-3- (3-trifluorometil-fenil) -propiónico; ácido 3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-3- (4-trifluorometil-fenil) -propiónico; ácido 3-piridin-3-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-piridin-2-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-piridin-4-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-acrílico; ácido 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -3-{{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- (5-metanosulfonil-piridin-3-il) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-ilpethyoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-{5-[2- (2-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-3-il) -etil]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-{5-[3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -propil]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-{5-[3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -propil]-indol-1-il}-hexanoico; ácido 3-fenil-3-{5-[3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -propil]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3- {5-[2- (5, 6, 7, 8- tetrahidro-[1, 8] naftiridin- 2- il) -etoxi]-indol- 1- il}- 3-[5- (2, 2, 2- trifluoro- etoxi) -piridin- 3- il]-propiónico; ácido 3- (5-etoxi-piridin-3-il) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-piridin-4-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-piridin-2-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-acrílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos.

39. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:

ácido 3- (3-metoxi-fenil) -3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-quinolin-3-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-piridin-3-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico; ácido 3-piridin-2-il-3-{5-[2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1, 8]naftiridin-2-il) -etoxi]-indol-1-il}-propiónico;

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos.

40. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

41. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición patológica seleccionada del grupo que consiste en crecimiento tumoral, metástasis, osteoporosis, restenosis, inflamación, degeneración macular, retinopatía diabética, artritis reumatoide y anemia de células falciformes.

42. Utilización según la reivindicación 41, en el que dicha condición es crecimiento tumoral.

43. Utilización según la reivindicación 41, en el que dicha condición es osteoporosis.

44. Utilización según la reivindicación 41, en el que dicha condición es restenosis.

45. Utilización según la reivindicación 41, en el que dicha condición es inflamación.

46. Utilización según la reivindicación 41, en el que dicha condición es degeneración macular.

47. Utilización según la reivindicación 41, donde dicha condición es retinopatía diabética.

48. Utilización según la reivindicación 41, donde dicha condición es artritis reumatoide.

49. Utilización según la reivindicación 41, donde dicha condición es anemia de células falciformes.

50. Proceso para la preparación de un compuesto indol sustituido según la reivindicación 1, que comprende: reaccionar un compuesto de Fórmula V:

o una sal, hidrato o solvato del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, i y j son tal como se definen en la reivindicación 1, con el compuesto de Fórmula X:

o una sal, hidrato o solvato del mismo, en el que R16, R27, R28 y R29 son tal como se definen en la reivindicación 1, para formar un compuesto indol sustituido según la reivindicación 1.

51. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el sistema nervioso central (SNC) , seleccionado del grupo que consiste en: pérdida neuronal asociada con apoplejía, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglicemia, cirugía, una enfermedad neurodegenerativa, una consecuencia adversa de la sobreestimulación de uno o más aminoácidos excitatorios, esquizofrenia, ansiedad, convulsiones, dolor crónico, psicosis, anestesia y tolerancia a opiáceos.

52. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es la pérdida neuronal asociada con apoplejía.

53. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es isquemia.

54. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es traumatismo del SNC.

55. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es hipoglicemia.

56. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es el resultado de cirugía.

57. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es una enfermedad neurodegenerativa.

58. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.

59. Utilización según la reivindicación 51, en la que dicho trastorno relacionado con SNC es esquizofrenia.

60. Utilización según la reivindicación 41, en la que se inhibe la actividad de la integrina a4.

61. Utilización según la reivindicación 51, en la que se inhibe la actividad de la integrina a4.

62. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre:

o

63. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 y 62 para utilizar en un método para el tratamiento de una condición patológica seleccionada del grupo que consiste en crecimiento tumoral, metástasis, osteoporosis, restenosis, inflamación, degeneración macular, retinopatía diabética, artritis reumatoide y anemia de células falciformes.

64. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 y 62 para utilizar en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el sistema nervioso central (SNC) , seleccionado del grupo que consiste en: pérdida neuronal asociada con apoplejía, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglicemia, cirugía, una enfermedad neurodegenerativa, una consecuencia adversa de la sobreestimulación de uno o más aminoácidos excitatorios, esquizofrenia, ansiedad, convulsiones, dolor crónico, psicosis, anestesia y tolerancia a opiáceos.