Indoles e indolinas de anillos condensados con amina cabeza de puente útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos.
Un compuesto de fórmula (I) o (II), que comprende:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que
a es un enlace simple o doble;
k es 1,2, o 3;
h es 1,2, o 3;
m es 0, 1, o 2;
n es 1 o 2, donde la suma de k, m, y n es 3, 4, o 5;
X es O, S, S(O), S(O)2, o un enlace;
L es -[C(Ra)(Rb)]p-, -[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)≥(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-, -[C(Ra)(Rb)]rr[C≥CHC(RaHRb)]r2-,
-[C(Ra)(Rb)]s-ciclopropileno-[C(Ra)(Rb)]t-, o un enlace;
o X y L tomados juntos son un enlace;
Q es un arilo monocíclico sustituido o no sustituido, arilo bicíclico sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C4-, donde alquilo C1-C4-, y los átomos de carbono saturados de alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, pueden estar no sustituidos o sustituidos por hidroxilo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8-, carboxi, o alcoxicarbonilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C5-, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5-, o ciano;
Ra, Rb, Rc, y Rd son, cada vez que aparece, independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8-, carboxi, o alcoxicarbonilo; p es 1,2, 3, 4, o 5;
q1 y q2 son independientemente 0, 1, 2, o 3, con la condición de que la suma de q1 y q2 sea 0, 1, 2, o 3; r1 y r2 son independientemente 0, 1, 2, o 3, con la condición de que la suma de r1 y r2 sea 0, 1, 2, o 3; s es 0, 1 o 2; y t es 0 o 1;
donde Q, cuando está sustituido, está sustituido de manera independiente con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes, donde el sustituyente es halógeno, ciano, haloalquilo C1-C5-, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5-, hidroxi, alcoxi C1-C5, haloalquilo -O-C1--C5-, alquilo -S-C1--C5-, haloalquilo -S-C1--C5-, alquilo-SO2-C1-C5, haloalquilo-SO2-C1-C5, cianoalquilo C1-C5-, o -NO2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/060346.
Solicitante: AbbVie Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1 North Waukegan Road North Chicago, IL 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: LEE, CHIH-HUNG, SCHRIMPF, MICHAEL, R., BUNNELLE, WILLIAM, H., LI,TAO, SHI,Lei, SCANIO,MARC J.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D471/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
- C07D487/18 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
PDF original: ES-2512241_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Indoles e indolinas de anillos condensados con amina cabeza de puente útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de indol e indolina, a las composiciones que comprenden estos derivados de indol e indolina, y a los derivados de indol e indolina para su uso en los métodos para prevenir o tratar patologías tales como trastornos neurodegenerativos o neuropsiquiátricos usando dichos compuestos y composiciones.
Antecedente de la invención El tratamiento de demencias de diversos tipos, tales como pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer (EA) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras formas, continúan siendo necesidades médicas sin cumplir. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, donde la pérdida de memoria y otras capacidades intelectuales son suficientemente graves para interferir con la vida diaria. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad caracterizado por la pérdida progresiva de memoria acompañada con neurodegeneración colinérgica (Kar, S.; Quirion, R. Amiloid β peptides and central cholinergic neurons: functional interrelationship and relevance to Alzheimer’s disease pathology. Prog. Brain Res. 2004, 145 (Acetilcholine in the Cerebral Cortex) , 261-274.) . Esta enfermedad representa aproximadamente un 50 % de todo el deterioro cognitivo progresivo en los pacientes de la tercera edad. La prevalencia aumenta con la edad. La enfermedad de Alzheimer se clasifica por su gravedad como leve, moderada y grave. Los hitos patológicos de la EA incluyen la disfunción/muerte neuronal, la acumulación de placas seniles extracelularmente y de ovillos neurofibrilares (NFT) intraneuronalmente. Se han planteado algunas hipótesis para explicar la patofisiología es esta enfermedad, incluyendo el metabolismo anómalo del β-amiloide (Aβ) , la hiperfosforilación de las proteínas citoesqueléticas, la predisposición genética a las mencionadas mutaciones en genes que codifican la presenilina-1 y 2 (PS-1 y PS-2) y una proteína del precursor amiloide (APP) , el genotipo de la apolipoproteína E, estrés oxidativo, excitotoxicidad, inflamación y la reentrada del ciclo celular anómalo. Sin embargo hasta la fecha, ninguna de estas hipótesis es suficiente para explicar la diversidad de anomalías bioquímicas y patológicas en la EA.
Se reconocen generalmente dos hitos patológicos de la EA: placas seniles compuestas de péptido β-amiloide 1-42 (Aβ1-42) y ovillos neurofibrilares (NFT) formados por la polimerización anómala de proteína tau asociada a microtúbulos (Walsh, D. M.; Selkoe, D. J. Deciphering the molecular basis of memor y failure in Alzheimer’s disease. Neuron 2004, 44 (1) , 181-193.) . Aunque la causa precisa que subyace en la pérdida de memoria y de cambios cognitivos relacionados con la EA sigue estando sin elucidar en su totalidad, existe evidencia que indica que los ensamblajes patológicos de Aβ1-42 producen diversas formas de EA y que tau juega un papel que se incluye en los mecanismos que conducen a la neurodegeneración inducida por Aβ1-42. La evidencia más reciente procedente de estudios que utilizan animales transgénicos sugiere que la patología de tau exacerba los procesos neurodegenerativos y cognitivos en presencia de Aβ1-42 (Oddo, S.; Caccamo, A.; et al. Temporal Profile of Amyloid-β (Aβ) Oligomerization in an in Vivo Model of Alzheimer Disease: a link between Aβ and tau pathology. J. Biol. Chem. 2006, 281 (3) :1599-1604.) . Además de Aβ y tau, la desregulación de la homeostasia del calcio tiene también un papel integral en la patofisiología de la EA (Gree, K. N.; LaFerla, F. M. Linking calcium to Aβ and Alzheimer’s disease. Neuron 2008, 59 (2) , 190-194.) . Es evidente que la desregulación de la función mitocondrial y la alteración resultante en la homeostasia celular alterada resultante contribuyen de forma creciente a la patología de las enfermedades neurodegenerativas tales como la EA (Moreira, P. I.; Santos, M. S.; et al. Is mitochondrial impairment a common link between Alzheimer’s disease and diabetes? A matter under discussion. Trends Alzheimer’s Dis. Res. 2006, 259-279. Beal, M. F. Mitochondria and neurodegeneration. Novartis Found. Symp. 2007, 287 (Mitochondrial Biology) , 183-196. Reddy, P. H.; Beal, M. F. Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer’s disease. Trends Mol. Med. 2008, 14 (2) , 45-53.) .
Las mitocondrias juegan papeles principales en la bioenergética y la señalización de la muerte/supervivencia celular de las células de mamíferos ya que son garantes de la vida y de la muerte. La disfunción mitocondrial contribuye a la patogénesis de diversas enfermedades neurodegenerativas con consecuencias patofisiológicas a múltiples niveles que incluyen la excitotoxicidad impulsada por calcio. Uno de los mecanismos principales de las mitocondrias es el de los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP) que representan un complejo multiproteína derivado de componentes de la membrana mitocondrial interna y externa. Los poros regulan el transporte de iones y péptidos dentro y fuera de la mitocondria, y su regulación se asocia a mecanismos para mantener la homeostasia del calcio celular. Un déficit de mitocondrias es la característica más temprana de las enfermedades neurodegenerativas. Una característica general del envejecimiento y la neurodegeneración es un aumento en el número de células neuronales que experimentan signos de degeneración apoptótica. Un papel clave de este proceso apoptótico se puede atribuir al poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, que proporciona transporte dentro y fuera de la mitocondria tanto para los iones de calcio como para los compuestos con bajo peso molecular. Se ha propuesto que MPTP es un complejo multiproteína con el fragmento de la membrana externa que incluye porina (un canal de iones dependiente de voltaje) , proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2, y el receptor periférico de benzodiacepinas. El fragmento interno de MPTP contiene un translocador del nucleótido adenina y ciclofilina, que puede interactuar con las proteínas
proapoptóticas de la familia Bax. La inhibición de la captación del calcio mitocondrial y/o del bloqueo de MPTP puede proteger las células frente al desarrollo de la apoptosis en presencia de factores patológicos tales como excitotoxinas y antioxidantes. Se conoce también la modulación indirecta de MPTP mediante las rutas de las quinasas donde la glicógeno sitasa quinasa-3β (GSK3β) media en la convergencia de la señalización de protección que el MPTP mitocondrial (Juhaszova, M.; Zorov, D. B.; et al. Glycogen synthase kinase-3β mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore. J. Clin. Invest. 2004, 113 (11) , 1535-1549. Juhaszova, M.; Wang, S.; et al. The identity and regulation of the mitochondrial permeability transition pore: where the known meets the unknown. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008, 1123 (Control and Regulation of Transport Phenomena in the Cardiac System) , 197-212.) and mitochondrial localization during apoptosis (Linseman, D. A.; Butts, B. D.; et al. Glycogen synthase kinase-3β phosphor y lates Bax and promotes its mitochondrial localization during neuronal apoptosis. J. Neurosci. 2004, 24 (44) , 9993-10002.) . Además, la activación de MPTP dependiente del calcio en mitocondrias cerebrales aumenta con la edad y puede jugar un importante papel en los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad.
Se han vinculado los efectos neuroprotectores de los agentes con diversos procesos celulares que incluyen la inhibición del MPTP mitocondrial. Por ejemplo, los efectos neuroprotectores de 4-azasteroides paralelos a la inhibición del poro de transición mitocondrial (Soskic, V.; Klemm, M.; et al. A connection between the mitochondrial permeability transition pore, autophagy, and cerebral amyloidogenesis. J. Proteome Res. 2008, 7 (6) : 2262-2269.) . La administración in vivo del inhibidor de MPTP, 1- (3-clorofenil) -3-fenil-pirrol-2, 5-diona en un modelo de ratón de esclerosis múltiple evitó significativamente el desarrollo de la enfermedad (Pelicci, P., Giorgio, M.; et al. MPTP inhibitors for blockade of degenerative tissue damages, documento WO 2008067863A2) . Compuestos tales como dimebolina (latrepirdina, 2, 3, 4, 5-tetrahidro-2, 8-dimetil-5-[2- (6-metil-3-piridinil) etil]-1H-pirido[4, 3-b]indol) han demostrado que mejoran la función neuronal y se ha sugerido que tienen un papel en la mejora de la extensión neuronal y la función mitocondrial. Se ha mostrado... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) o (II) , que comprende:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que a es un enlace simple o doble;
k es 1, 2, o 3; h es 1, 2, o 3; m es 0, 1, o 2; n es 1 o 2, donde la suma de k, m, y n es 3, 4, o 5; X es O, S, S (O) , S (O) 2, o un enlace;
L es -[C (Ra) (Rb) ]p-, -[C (Ra) (Rb) ]q1-[ (CRc) = (CRd) ]-[C (Ra) (Rb) ]q2-, -[C (Ra) (Rb) ]rr[C=CHC (RaHRb) ]r2-, -[C (Ra) (Rb) ]s-ciclopropileno-[C (Ra) (Rb) ]t-, o un enlace;
o X y L tomados juntos son un enlace; Q es un arilo monocíclico sustituido o no sustituido, arilo bicíclico sustituido o no sustituido, heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, o heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C4-, donde alquilo C1-C4-, y los átomos de carbono saturados de alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, pueden estar no sustituidos o sustituidos por hidroxilo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8-, carboxi, o alcoxicarbonilo; R3 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C5-, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5-, o ciano; Ra, Rb, Rc, y Rd son, cada vez que aparece, independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8-, carboxi, o alcoxicarbonilo; p es 1, 2, 3, 4, o 5; q1 y q2 son independientemente 0, 1, 2, o 3, con la condición de que la suma de q1 y q2 sea 0, 1, 2, o 3; r1 y r2 son independientemente 0, 1, 2, o 3, con la condición de que la suma de r1 y r2 sea 0, 1, 2, o 3; s es 0, 1 o 2; y t es 0 o 1;
donde Q, cuando está sustituido, está sustituido de manera independiente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, donde el
sustituyente es halógeno, ciano, haloalquilo C1-C5-, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5-, hidroxi, alcoxi C1-C5, haloalquilo -O-C1--C5-, alquilo -S-C1--C5-, haloalquilo -S-C1--C5-, alquilo-SO2-C1-C5, haloalquilo-SO2-C1-C5, cianoalquilo C1-C5-, o -NO2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) y de formula (II) tiene las estructuras: 35
donde a, R2, R3, X, L, y Q, son como se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde L es -[C (Ra) (Rb) ]q1-[ (CRc) ]= (CRd) ]- (CRa) -[C (Rb) ]q2-.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R2 es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde L es -[C (Ra) (Rb) ]r1-[C=C]-[C (Ra) (Rb) ]r2-.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde X y L tomados juntos son un enlace.
9. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, donde R3 es halógeno.
10. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, donde R3 es C1-C5 haloalquilo.
11. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, donde R3 es alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5-, o ciano.
12. Un compuesto de fórmula (III) o (IV) , que comprende:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde a, h, k, m, n, R2, R3, X, L, y Q son como se han definido en la reivindicación 1 y Z es O o BH3.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, reivindicación 12, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados entre el grupo que consiste en:
7. [ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[2- (6-metilpiridin-3-il) etil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol;
7-[ ( (6-metilpiridin-3-il) etinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2- (4-clorofenil) vinil]3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (1E) -5-fenilpent-1-enil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2-tien-3-ilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7- ( (5-fenilpentil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 9-[ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 9-[2- (6-metilpiridin-3-il) etil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2- (4-fluorofenil) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2-pirimidin-5-ilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2-pirimidin-5-ilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7- ( (piridin-3-iletinil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2- (2, 4-difluorofenil) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2- (3-fluorofenil) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[2- (3-fluorofenil) etil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 8-[ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 10-[ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2-fenilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-{[4- (trifluorometoxi) fenil]etinil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7- ( (piridin-4-iletinil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 8-[ ( (6-metilpiridin-3-il) etinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 10-[ ( (6-metilpiridin-3-il) etinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 9-fluoro-7-[ (6-metilpiridin-3-il) etinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 9-fluoro-7-[ (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7- ( (benciloxi) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-quinolin-6-il-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 2-óxido de 7-[ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (E) -2-pirimidin-5-ilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (Z) -2-pirimidin-5-ilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 7-[ ( (Z) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 9-[ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-3, 4, 5, 10-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[3, 4-b]indol; 9-[2- (6-metilpiridin-3-il) etil]-3, 4, 5, 10-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[3, 4-b]indol; 7-[ ( (E) -2-piridin-3-ilvinil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-1H-2, 5-etanoazepino[4, 3-b]indol; 8-[ ( (E) -2- (6-metilpiridin-3-il) vinil]-1, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-2, 6-metanoazocino[4, 3-b]indol; (cis) -7-
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