Imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas.

Un compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 representa:

(a) -N(R1a)R1b,

en la que R1a y R1b están enlazados entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están necesariamente unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos más, que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente dicho anillo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O y B1;

(b) un grupo heterocicloalquilo (unido a la imidazopirazina requerida mediante un átomo de carbono), sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O y B2;

(c) un grupo heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B3; R2 y R3 representan, independientemente:

(i) hidrógeno;

(ii) Q1;

(iii) alquilo de C1-12 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de ≥O, ≥S, ≥N(R10a) y Q2; o

R2 o R3 pueden representar un fragmento de fórmula IA:

Imidazopirazinas como inhibidores de proteïna cinasas Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a compuestos farmacïuticamente ïtiles novedosos, dichos compuestos son ïtiles como inhibidores de cinasas de proteïna o lïpido (tales como inhibidores de la familia de fosfoinosïtido 3’-OH cinasa (PI3 cinasa) , particularmente el subtipo de PI3K de clase I, o inhibidores de la diana de rapamicina en mamïferos (mTOR) ) . Los compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades tales como el cïncer. La invenciïn tambiïn se refiere al uso de dichos compuestos como medicamentos, al uso de dichos compuestos para el diagnostico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de cïlulas de mamïfero (o afecciones patolïgicas asociadas) , a composiciones farmacïuticas que los contienen y a rutas sintïticas para su producciïn.

Antecedentes de la invenciïn El funcionamiento defectuoso de las proteïna cinasas (PK) es la marca distintiva de muchas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cïnceres humanos codifican PK. El incremento de la actividad de las PK tambiïn estï implicado en muchas enfermedades benignas, tales como hiperplasia prostïtica benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferaciïn de cïlula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirïrgicas. Las PK tambiïn estïn implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicaciïn de virus y parïsitos. Las PK tambiïn pueden tener una funciïn principal en la patogïnesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general sobre el funcionamiento defectuoso o la regulaciïn defectuosa de las PK, vïase por ejemplo Current Opinion in Chemical Biology, 1999, 3, 459-465.

Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) son una familia de cinasas de lïpido y serina/treonina que catalizan la fosforilaciïn del lïpido de membrana fosfatidilinositol (PI) sobre el 3’-OH del anillo de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP) , fosfoinositol-3, 4-difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) , que actïan como sitios de reclutamiento de diversas proteïnas de seïalizaciïn intracelular, que a su vez forman complejos de seïalizaciïn para transmitir seïales extracelulares hacia el lado citoplïsmico de la membrana plasmïtica. Estos subtipos de 3’-fosfoinosïtido funcionan como segundos mensajeros en las rutas intracelulares de transducciïn de seïal (vïase por ejemplo Trends Biochem. Sci. 22 87, 267-72 (1997) , por Vanhaesebroeck y col.; Chem. Rev. 101 (8) , 2365-80 (2001) , por Leslie y col. (2001) ; Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) , por Katso y col.; y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) , 761-79 (2002) , por Toker y col.) .

Las mïltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalïticas, su regulaciïn por subunidades reguladoras correspondientes, patrones de expresiïn y funciones especïficas de seïalizaciïn (p110 α, β, δ, γ) , realizan esta reacciïn enzimïtica (Exp. Cell. Res. 25 (1) , 239-54 (1999) , por Vanhaesebroeck y Katso y col., 2001, anteriormente citados) .

Las isoformas estrechamente relacionadas p110α y β se expresan ubicuamente, mientras que δ y γ se expresan mïs especïficamente en el sistema de cïlulas hematopoyïticas, cïlulas del mïsculo liso, miocitos y cïlulas endoteliales (vïase por ejemplo Trends Biochem. Sci. 22 (7) , 267-72 (1997) , por Vanhaesebroeck y col.) . Su expresiïn tambiïn podrïa estar regulada de manera inducible dependiendo del tipo de cïlula y tejido y de estïmulos, asï como tambiïn del contexto de la enfermedad. La inducciïn de la expresiïn de proteïna incluye la sïntesis de la proteïna y tambiïn la estabilizaciïn de la proteïna, que en parte es regulada por asociaciïn con subunidades reguladoras.

Hasta ahora se han identificado ocho PI3K de mamïfero, que incluyen cuatro PI3K de clase I. La clase Ia incluye PI3Kα, PI3Kβ y PI3Kδ. Todas las enzimas de la clase Ia son complejos heterodimïricos que comprenden una subunidad catalïtica (p110α, p110β o p110δ) asociada con un dominio SH2 que contiene la subunidad adaptadora p85. Las PI3K de la clase Ia se activan mediante seïalizaciïn de tirosina cinasa y estïn implicadas en la proliferaciïn y supervivencia celular. Las PI3Kα y PI3Kβ tambiïn estïn implicadas en la tumorigïnesis en una variedad de cïnceres humanos. De esta manera, los inhibidores farmacolïgicos de PI3Kα y PI3Kβ son ïtiles para tratar diversos tipos de cïncer.

La PI3Kγ, el ïnico miembro de PI3K de la clase Ib, consiste en una subunidad catalïtica p110γ, que estï asociada con una subunidad reguladora p110. La PI3Kγ es regulada por receptores acoplados con la proteïna G (GPCR) mediante asociaciïn con subunidades βγ de proteïnas G heterotrimïricas. La PI3Kγ se expresa principalmente en las cïlulas hematopoyïticas y los cardiomiocitos, y estï implicada en la inflamaciïn y la funciïn de los mastocitos. De esta manera, los inhibidores farmacolïgicos de PI3Kγ son ïtiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades inflamatorias, alergias y enfermedades cardiovasculares.

Estas observaciones muestran que la falta de regulaciïn de la fosofoinositol-3-cinasa y los componentes iniciales y finales de esta ruta de seïalizaciïn es uno de los trastornos mïs comunes asociados con el cïncer humano y las

enfermedades proliferativas (vïase por ejemplo Parsons y col., Nature 436:792 (2005) ; Hennessey y col., Nature Rev. Drug Discover y 4: 988-1004 (2005) .

La diana de rapamicina en mamiferos (mTOR) , conocida tambiïn como proteïna de uniïn de FK506 12 – proteïna asociada con rapamicina 1 (FRAP1) , es una proteïna que es codificada en los humanos por el gen FRAP1. El mTOR es una serina/treonina cinasa de proteïna que regula el crecimiento celular, la proliferaciïn celular, la motilidad celular, la supervivencia celular, la sïntesis y transcripciïn de proteïna. Se cree que la inhibiciïn de los mTOR es ïtil para el tratamiento de varias enfermedades/afecciones como el cïncer (por ejemplo, como se describe en Easton y col. (2006) , “mTOR and cancer therapy”, Oncogene 25 (48) : 6436–46) .

En el presente documento memoria el listado o exposiciïn de un documento publicado aparentemente antes no se debe considerar necesariamente como un reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la tïcnica o sea conocimiento general comïn.

Las solicitudes de patente internacionales WO 99/64401 y WO 02/10140 describen compuestos que pueden ser ïtiles como agonistas o antagonistas de los receptores de somatostatina. Estos documentos no se refieren predominantemente a imidazopirazinas.

Las solicitudes de patente internacionales WO 2007/028051 y WO 2008/156614 describen, entre otras cosas, imidazopirazinas que pueden ser ïtiles como inhibidores de cinasa. La solicitud de patente internacional WO 2009/007029 describe varios compuestos que pueden ser ïtiles en el tratamiento de enfermedades hematolïgicas. Sin embargo, ninguno de estos documentos se refiere predominantemente a imidazopirazinas que estïn sustituidas en la posiciïn 8 con un grupo cïclico.

Las solicitudes de patente internacionales WO 2004/072080 y WO 2004/072081 describen diversas imidazopirazinas, que pueden ser ïtiles como moduladores del complejo HSP90, o como moduladores de una determinada proteïna cinasa. La solicitud de patente internacional WO 02/060492 tambiïn describe varias imidazopirazinas que pueden ser ïtiles como inhibidores de cierta proteïna cinasa (cinasas JAK) . Sin embargo, todos estos documentos se refieren predominantemente a imidazopirazinas que no estïn sustituidas en la posiciïn 2, 3 y 5.

La solicitud de patente internacional WO 2004/022562 describe diversas imidazopirazinas que pueden ser ïtiles como moduladores de la actividad de cinasa. Sin embargo, este documento se refiere predominantemente a imidazopirazinas que estïn sustituidas en la posiciïn 8 con un grupo amino que contiene un anillo aromïtico y/o imidazopirazinas que no estïn sustituidas en la posiciïn 2, 3 y 4.

La solicitud de patente internacional WO 02/062800 describe diversos compuestos para su uso como antagonistas sobre un receptor del factor de liberaciïn de corticotropina. La solicitud de patente internacional WO 88/04298 tambiïn describe algunos compuestos para su uso como medicamentos. Sin embargo, estos documentes no se refieren predominantemente a imidazopirazinas sustituidas en la posiciïn 6 con un grupo aromïtico y/o se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula I:

R1

I

R2

en la que: R1

representa:

(a) -N (R1a) R1b,

en la que R1a y R1b estïn enlazados entre sï para formar, junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn necesariamente unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroïtomos mïs, que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y opcionalmente dicho anillo estï sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y B1;

(b) un grupo heterocicloalquilo (unido a la imidazopirazina requerida mediante un ïtomo de carbono) , sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y B2;

(c) un grupo heteroarilo monocïclico sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de B3; R2 y R3 representan, independientemente:

(i) hidrïgeno;

(ii) Q1;

(iii) alquilo de C1-12 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O, =S, =N (R10a) y Q2; o R2 o R3 pueden representar un fragmento de fïrmula IA:

Ra IA

Rb

m representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

cada R15 representa hidrïgeno, halïgeno o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E1; o los dos grupos R15 pueden estar enlazados entre sï para formar (junto con el ïtomo de carbono requerido al que necesariamente estïn unidos los grupos R15) , un anillo de 3 a 6 miembros (espirocïclico) , dicho anillo contiene opcionalmente uno o mïs enlaces dobles, y contiene opcionalmente un heteroïtomo adicional seleccionado de nitrïgeno, azufre y oxïgeno, y dicho anillo estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E2;

Ra y Rb estïn enlazados entre sï junto con el ïtomo de nitrïgeno requerido al que necesariamente estïn unidos, para formar un primer grupo cïclico de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroïtomo adicional seleccionado de nitrïgeno, azufre y oxïgeno, y dicho anillo:

(a) estï fusionado con un segundo anillo que es un grupo heterocicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroïtomos seleccionados de oxïgeno, azufre y nitrïgeno, o un anillo carbocïclico saturado de 3 a 12 miembros, o un anillo carbocïclico o heterocïclico insaturado de 5 a 12 miembros;

(b) comprende un grupo enlazador - (C (Rx) 2) p- y/o - (C (Rx) 2) r-O- (C (Rx) 2) s- (en la que p es 1 o 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1; y

(c) comprende un segundo anillo que es un anillo carbocïclico saturado de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroïtomos seleccionados de oxïgeno y nitrïgeno, y dicho segundo anillo estï enlazado junto con el primer anillo mediante un solo ïtomo de carbono comïn a los dos anillos (es decir, formando un espirociclo) ;

todos estos grupos cïclicos definidos por el enlace entre Ra y Rb, estïn sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y E3;

R4 representa hidrïgeno o un sustituyente seleccionado de halïgeno, -CN, -OR10b, -N (R10b) R11b, -C (O) N (R10b) R11b, C (O) R10b, alquilo de C1-6 y heterocicloalquilo, estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E4 y =O;

pero en la que por lo menos uno de R2, R3 y R4 representa un sustituyente diferente de hidrïgeno;

R5 representa arilo o heteroarilo (ambos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E5) ;

cada Q1 y Q2 representa, independientemente cada vez que se usa aquï: halïgeno, -CN, -NO2, -N (R10a) R11a, -OR10a, -C (=Y) -R10a, -C (=Y) -OR10a, -C (=Y) N (R10a) R11a, -OC (=Y) -R10a, -OC (=Y) -OR10a, -OC (=Y) N (R10a) R11a, -OS (O) 2OR10a, OP (=Y) (OR10a) (OR11a) , -OP (OR10a) (OR11a) , -N (R12a) C (=Y) R11a, -N (R12a) C (=Y) OR11a, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) R11a, NR12aS (O) 2R10a, -NR12aS (O) 2N (R10a) R11a, -S (O) 2N (R10a) R11a, -SC (=Y) R10a, -S (O) 2R10a, -SR10a, -S (O) R10a, alquilo de C1-12, heterocicloalquilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O, =S, =N (R10a) y E6) , arilo o heteroarilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E7) ;

cada B1, B2 y B3, independientemente, representa halïgeno, -NO2, -CN, -N (R10a) R11a, -OR10a, -C (=Y) -R10a, -C (=Y) -OR10a, -C (=Y) N (R10a) R11a, -N (R12a) C (=Y) R11a, -N (R12a) C (=Y) OR11a, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) R11a, -NR12aS (O) 2R10a, NR12aS (O) 2N (R10a) R11a, -S (O) 2N (R10a) R11a, -SC (=Y) R10a, -SC (=Y) OR10a, -S (O) 2R10a, alquilo de C1-12, heterocicloalquilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y E8) , arilo o heteroarilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E9) ;

o cualesquiera dos sustituyentes B1, cuando estïn unidos al mismo ïtomo de carbono (formando asï un espirociclo) , pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 3 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o mïs heteroïtomos, dicho anillo contiene opcionalmente uno o mïs enlaces dobles, y dicho anillo mismo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de halïgeno, =O y alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mïs ïtomos de flïor;

cada R10a, R11a, R12a, R10b y R11b representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento, hidrïgeno, alquilo de C1-12, heterocicloalquilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O, =S, =N (R20) y E10) , arilo o heteroarilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E11) ; o cualquier par relevante de R10a, R11a y R12a, y/o cualquier par de R10b y R11b, pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 3 a 20 miembros que contiene opcionalmente uno o mïs heteroïtomos, que contiene opcionalmente una o mïs insaturaciones, y dicho anillo estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O, =S, =N (R20) y E12;

cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 y E12 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento:

(i) Q4;

(ii) alquilo de C1-12 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y Q5; o

cualesquiera dos grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 o E12, pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 3 a 12 miembros que contiene opcionalmente una o mïs insaturaciones, y dicho anillo estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y J1;

cada Q4 y Q5 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento: halïgeno, -CN, -NO2, -N (R20) R21, -OR20, -C (=Y) -R20, -C (=Y) -OR20, -C (=Y) N (R20) R21, -OC (=Y) -R20, -OC (=Y) -OR20, OC (=Y) N (R20) R21, -OS (O) 2OR20, -OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) OR21, N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (O) 2R20, -NR22S (O) 2N (R20) R21, -S (O) 2N (R20) R21, -SC (=Y) R20, -S (O) 2R20, -SR20, S (O) R20, alquilo de C1-6, heterocicloalquilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y J2) , arilo o heteroarilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de J3) ;

cada R20, R21, R22 y R23 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento, hidrïgeno, alquilo de C1-6, heterocicloalquilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de J4 y =O) , arilo o heteroarilo (estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de J5) ; o cualquier par relevante de R20, R21 y R22 pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 3 a 20 miembros que contiene opcionalmente uno o mïs heteroïtomos, que contiene opcionalmente una o mïs insaturaciones, y dicho anillo estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de J6 y =O;

cada J1, J2, J3, J4, J5 y J6 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento:

(i) Q7;

(ii) alquilo de C1-6 o heterocicloalquilo, ambos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y Q8;

cada Q7 y Q8 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento: -CN, halïgeno, -N (R50) R51, -OR50, -C (=Ya) -R50, -C (=Ya) -OR50, -C (=Ya) N (R50) R51, -N (R52) C (=Ya) R51, -NR52S (O) 2R50, S (O) 2R50, -SR50, -S (O) R50 o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs ïtomos de flïor;

cada Ya representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento, =O, =S, =NR53 o =N-CN;

cada R50, R51, R52 y R53 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento, hidrïgeno o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de flïor, -OR60 y N (R61) R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o mïs heteroïtomos, que contiene opcionalmente una o mïs insaturaciones, y dicho anillo estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y alquilo de C1-3;

R60, R61 y R62 representan, independientemente, hidrïgeno o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs ïtomos de flïor;

o un ïster, amida, solvato o sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto reivindicado en la reivindicaciïn 1, en el que:

R4 representa hidrogeno o un sustituyente seleccionado de halïgeno, -CN, -OR10b, -N (R10b) R11b, -C (O) N (R10b) R11b, alquilo de C1-6 y heterocicloalquilo, estos ïltimos dos grupos sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de E4 y =O; y

cada Q7 y Q8 representa, independientemente en cada ocasiïn que se usa en el presente documento, halïgeno, N (R50) R51, -OR50, -C (=Ya) -R50, -C (=Ya) -OR50, -C (=Ya) N (R50) R51, -N (R52) C (=Ya) R51, -NR52S (O) 2R50, -S (O) 2R50, -SR50, S (O) R50 o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs ïtomos de flïor.

3. Un compuesto reivindicado en la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, en el que: R1 representa -N (R1a) R1b, en la que R1a y R1b estïn enlazados entre sï para formar un anillo de 6 miembros que contiene un heteroïtomo adicional de oxïgeno (formando asï un grupo morfolinilo) , dicho anillo puede no estar sustituido, o puede estar sustituido con uno o mïs grupos B1 (preferentemente dichos grupos no estïn sustituidos) ; R2 y R3 representan, independientemente, hidrïgeno o un sustituyente seleccionado de halïgeno (por ejemplo, bromo, cloro, yodo) , -CN, -N (R10a) R11a, -C (=Y) OR10a, -C (=Y) -R10a, -C (=Y) -N (R10a) R11a, alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes (por ejemplo uno) seleccionados de E6) , y heterocicloalquilo (por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo de 5 o, preferentemente, de 6 miembros, que contiene preferentemente un heteroïtomo (por ejemplo, nitrïgeno) , y que puede contener una insaturaciïn, por ejemplo un enlace doble, formando asï por ejemplo un anillo de piperidinilo, por ejemplo 4-piperidinilo, por ejemplo en la que la posiciïn 1, 2 contiene opcionalmente un enlace doble) , dicho grupo heterocicloalquilo estï sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y, preferentemente, E6 (por ejemplo en la que el sustituyente E6 estï localizado en un heteroïtomo de nitrïgeno) ; R4 representa hidrïgeno, cloro, bromo, yodo o -CN; R5 representa arilo (por ejemplo, fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, un grupo heteroarilo monocïclico de 5 o, preferentemente, de 6 miembros, o un grupo heteroarilo bicïclico de 10 o, preferentemente, de 9 miembros, en la que, en ambos casos, estïn presentes uno o dos heteroïtomos, seleccionados preferentemente de nitrïgeno, formando asï por ejemplo piridilo, indazolilo, indolilo, pirimidinilo, indolonilo o pirrolopiridina, tal como pirrolo[2, 3]piridina) , ambos grupos R5 sustituidos opcionalmente con uno o mïs sustituyentes (por ejemplo uno o dos) seleccionados de E5; cada R10a, R11a, R12a, R10b y R11b (por ejemplo cada R10a y R11a) representa, independientemente, hidrïgeno o alquilo de C1-6 (por ejemplo, de C1-4) sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y E10; o cualquier par relevante de R10a, R11a y R12a (por ejemplo R10a y R11a) (por ejemplo cuando ambos estïn unidos al mismo ïtomo de nitrïgeno) , pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroïtomo adicional, y sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y E12; y/o cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 y E12 representa, independientemente, alquilo de C1-12 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y Q5 o, preferentemente, cada E1 a E12 representa independientemente Q4.

4. Un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada Q4 y Q5 (por ejemplo cada Q4) representa, independientemente, halïgeno, -N (R20) R21, -OR20, -C (=Y) -OR20, -C (=Y) N (R20) R21, N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (O) 2R20, -S (O) 2R20 y/o alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y J2) ; y/o cada R20, R21, R22 y R23 (por ejemplo cada R20 y R21) representa, independientemente, hidrïgeno o alquilo de C1-6 (por ejemplo de C1-4) sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y J4; o cualquier par relevante de R20, R21 y R22 (por ejemplo R20 y R21) (por ejemplo cuando ambos estïn unidos al mismo ïtomo de nitrïgeno) , pueden estar enlazados entre sï para formar un anillo de 4 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroïtomo adicional, y sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de =O y J6.

5. Un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que: cada J1, J2, J3, J4, J5 y J6 representa, independientemente, alquilo de C1-6 (por ejemplo de C1-3) sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de Q8; o muy preferentemente J1 a J6 representan un sustituyente seleccionado de Q7; cada Q7 y Q8 representa independientemente halïgeno, -N (R50) R51, -OR50, -C (=Ya) -OR50, -C (=Ya) -R50, -S (O) 2R50 o alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente con uno o mïs ïtomos de flïor; cada R50, R51, R52 y R53 representa independientemente hidrïgeno o alquilo de C1-6 (por ejemplo de C1-4) sustituido opcionalmente con uno o mïs ïtomos de flïor; y/o cada R60, R61 y R62 representa independientemente hidrïgeno o alquilo de C1-2 (por ejemplo, metilo) .

6. -Un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionïndose el compuestos del grupo que consiste en: 6- (3-Hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo; ïcido 6- ( (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxïlico; 6- ( (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carbaldehïdo; 3- ( (2- (hidroximetil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 4- ( (6- (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) metil) -piperazina-1-carboxilato de tert-butil; 1- ( (4- ( (6- (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) metil) -piperazin-1-il) etanona; 3- ( (2- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 4- ( ( (6- (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) metil) piperazin-2-ona; 3- ( (8-morfolino-2- (morfolinometil) imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 1- ( (4- ( (6- (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) metil) -piperazin-1-il) sulfonilmetano; (6- ( (3-hidroxifenil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) (4-sulfonilmetil-piperazin-1-il) metanona; 3- ( (8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 3- ( (2- (trifluorometil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 3- ( (2-ciclopropil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; (6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) (4-metilpiperazin-1-il) metanona; (6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) (4-sulfonilmetil-piperazin-1-il) metanona; 6- ( (1H-indazol-4-il) -2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolino-imidazo[1, 2-a]pirazina; (6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-il) (piperazin-1-il) -metanona; 2-ciclopropil-6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina;

2. ( (trifluorometil) -6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida;

3. (2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 6- ( (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-indol-5-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 2-metil-8-morfolino-6- (piridin-3-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (5-metoxipiridin-3-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; N-sulfonilmetil-3- (2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) bencenamina; 1-metil-3- (4- (2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenil) urea; 5- ( (2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) piridin-3-ol; 2-metil-8-morfolino-6- (piridin-4-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (3-metoxifenil) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 5-cloro-2-metil-8-morfolino-6- (piridin-4-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-cloro-2-metil-8-morfolino-6- (piridin-3-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 8-morfolino-6-fenilimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-5-carbonitrilo; 3- ( (3- (4-metilpiperazin-1-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 6- ( (1H-indazol-4-il) -3- (4-metilpiperazin-1-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]-pirazina; 3- ( (3- (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 3- ( (8-morfolino-3- (piperazin-1-il) imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 6- ( (1H-indazol-4-il) -3- (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 3-bromo-6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 2- (4- (6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) acetato de terc-butilo; 3- ( (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 3- ( (1, 2, 3, 6-tetrahidro-1-metilpiridin-4-il) -6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 3- ( (1, 2, 3, 6-tetrahidro-1-sulfonilmetilpiridin-4-il) -6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 2- (4- (6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-3-il) piperidin-1-il) acetato de tert-butilo; 5-cloro-6- (3-metoxifenil) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 3- ( (5-cloro-2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) fenol; 5- ( (2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) pirimidin-2-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolino-3- (piperazin-1-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo; 5-yodo-6- (3-metoxifenil) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 5-cloro-6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 5-bromo-6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 5-yodo-2-metil-8-morfolino-6- (piridin-3-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolino-3- (piperidin-4-il) imidazo[1, 2-a]-pirazina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -2-metil-3- (1-metilpiperidin-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina;

5. cloro-6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolino-2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) -metil) imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (6-metoxipiridin-3-il) -2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (3-metoxifenil) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-3-carbonitrilo; 4- (6- (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-3-carboxamido) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 6- ( (1H-indazol-4-il) -2-metil-8-morfolino-N- (piperidin-4-il) imidazo[1, 2-a]-pirazina-3-carboxamida; 6- ( (5-metoxipiridin-3-il) -2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 5- ( (2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) piridin-2-amina; 6- ( (2-metoxipirimidin-5-il) -2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; 4- ( (2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) benzamida; 5- ( (2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) indolin-2-ona; 6- ( (5-fluoro-1H-indol-4-il) -2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolino-imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-indol-4-il) -2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolino-imidazo[1, 2-a]pirazina; 3- ( (2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) benzamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -3-yodo-2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina; N-etil-6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 2- ( ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolino-6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -N- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-3-carboxamida; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-3-carboxamida; 1-[6- (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-3-il]-piperidin-4-ilamina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -N-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; N-{5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridin-2-il}-acetamida; 1-{4-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-fenil}-3-metil-urea; 5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-5-carbonitrilo; N, N-Dimetil-6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; [6- ( (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona; 6- ( (3-Hidroxi-fenil) -2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-3-carbonitrilo; 4-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-fenilamina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-6- (1H-pirazol-4-il) -imidazo[1, 2-a]pirazina; 8-Morfolin-4-il-6-piridin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-Morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (1H-Indol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -5-cloro-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida;

ïster terc-butïlico del ïcido 8-[6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-2, 8-diaza

espiro[4.5]decano-2-carboxïlico; ïster terc-butïlico del ïcido 9-[6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-3, 9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxïlico;

ïster terc-butïlico del ïcido 5-[6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-hexahidro-pirrolo[3, 4

c]pirrol-2-carboxïlico; ïster terc-butïlico del ïcido 2-[6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-2, 8-diazaespiro[4.5]decane-8-carboxïlico;

5. Cloro-8-morfolin-4-il-6-piridin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-Cloro-8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (3-Cloro-1H-indol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-Cloro-6- (3-cloro-1H-indol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (3-Cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-Cloro-6- (3-cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; ïster metïlico del ïcido [6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il]-acïtico; 5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (6-metoxi-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (5-metoxi-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 3-[6- (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-3, 9-diaza-espiro[5.5]undecano; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-1, 3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-6- (4-cloro-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2

a]pirazina; 5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridin-2-ilamina; 2- ( (Hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2-ilmetil) -6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 2- ( (2, 8-Diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil) -6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 8-Piperidin-1-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-piperidin-1-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 4-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-benzamida; 6- ( (3-Cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-6- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-6- (3-cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-6-pirimidin-5-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (6-metil-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-Indazol-5-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2- (5-metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2- (8-metanosulfonil-2, 8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 8-[6- (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

5. [2-Metil-8- (2-amino-pirimidin-5-il) -imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 1-[6- (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-3-il]-piperidin-3-ilamina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2- (2-metanosulfonil-2, 8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (6-metil-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-6-pirimidin-5-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; ïster etïlico del ïcido 6- ( (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxïlico; ïster etïlico del ïcido 6- ( (2-amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxïlico; N- (3- (Dimetilamino) propil) -6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -N- (3-metoxipropil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; N- (2- (Dimetilamino) etil) -6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-N- (2-morfolinoetil) -imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-[2-Metil-8-morfolin-4-il-3- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; N-Bencil-2-[5-hidroximetil-6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il]-acetamida; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2- (2-metanosulfonil-2, 7-diaza-espiro[3.5]non-7-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; N- (3- (Dimetilamino) propil) -8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; N- (2- (Dimetilamino) etil) -8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; N- (3-Metoxipropil) -8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 3-[6- (1H-Indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-9-metanosulfonil-3, 9-diazaspiro[5.5]undecano; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -2- (7-metanosulfonil-2, 7-diaza-espiro[3.5]non-2-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-6- (1H-indol-5-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (4-metil-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (6-metoxi-4-metil-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; N- (2-Metoxietil) -8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; N-Benzil-2-[5-imidazol-1-ilmetil-6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il]-acetamida; 1-{4-[6- (1H-Indazol-4-il) -2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-3-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona; N- (2-Acetamidoetil) -6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; N- (2-Acetamidoetil) -8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 8-Morfolin-4-il-N- (2-morfolinoetil) -6-piridin-3-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -N- (3- (dimetilamino) propil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -N- (3-metoxipropil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -N- (2- (dimetilamino) etil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -N- (2-metoxietil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-N- (2-morfolinoetil) imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -3-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 5- ( (2-Metil-8-piridin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (6-metoxi-4-metil-piridin-3-il) -8-morfolin-4-ilimidazo[1, 2-a]pirazina;

5. [2- (7-Metanosulfonil-2, 7-diaza-espiro[3.5]non-2-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina;

5. [2- (5-Metanosulfonil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2ilamina; 5- ( (2-Ciclopropil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; 5- ( (8-Morfolin-4-il-2-trifluorometil-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (4-metil-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5- ( (8-Morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; 5- ( (8-Morfolin-4-il-2-morfolin-4-ilmetil-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; 5-{2-[ (2-aminopirimidin-5-il) metil]-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-6-il}pirimidin-2-amina; 2-[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il]-propan-2-ol; 5-[3-Bromo-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 5-[3- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-5-carbonitrilo; 5- ( (2-Metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; ïster etïlico del ïcido 4-{[6- (1H-indazol-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carbonil]-amino}-piperidina-1

carboxïlico; 3-Bromo-6- (1H-indazol-4-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -N-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5- ( (5-Cloro-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; 6- ( (1H-Indazol-4-il) -N- (2-metoxietil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-5-carbonitrilo; ïster etïlico del ïcido 4-{[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carbonil]-amino}

piperidina-1-carboxïlico; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -5-cloro-N-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-[2-Metil-8- (tetrahidro-piran-4-il) -imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 6- ( (2-Aminopirimidin-5-il) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Aminopirimidin-5-il) -N-[ (1R, 4R) -4-hidroxiciclohexil]-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; ïster terc-butïlico del ïcido 4-[6- (2-amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carbonil]-piperazina

1. carboxïlico; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -5-cloro-N- (2-metoxietil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 5-[8-Morfolin-4-il-2- (tetrahidro-piran-4-il) -imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (2-metil-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 6- ( (1H-Indazol-6-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-3-metil-piridin-2-ilamina; {5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-il}-metil-amina; 5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-4-metil-pirimidin-2-ilamina; 5-[2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridina-2-carbonitrilo;

4. [2- (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridin-2-ilamina; 2- ( (4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (4-metoxi-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 3-Fluoro-5-[2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridin-2-ilamina; 5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridina-2-carbonitrilo; {5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-il}-metil-amina; 5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-4-metil-pirimidin-2-ilamina; 5-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-4-trifluorometil-pirimidin-2

ilamina; 4-[5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-piridin-2-ilamina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (4-metoxi-piridin-3-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -6- (2-metil-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; 5-Cloro-6- (1H-indazol-6-il) -2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina; ïster etïlico del ïcido 6- ( (2-amino-pirimidin-5-il) -3-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxïlico; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -N- (2-metoxietil) -3-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -3-cloro-N- (2-metoxietil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; 6- ( (2-Amino-pirimidin-5-il) -3-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazina-2-carboxamida; ïster terc-butïlico del ïcido (3S, 5R) -4-[6- (2-amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-3, 5

dimetil-piperazina-1-carboxïlico;

5. {2-[ (2S, 6R) -4-Metanosulfonil-2, 6-dimetil-piperazin-1-ilmetil]-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il}-pirimidin-2ilamina; 5-[2- (4-Etanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 5-{2-[4- (2-Metil-propane-1-sulfonil) -piperazin-1-ilmetil]-8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il}-pirimidin-2-ilamina; 5-[2- (1, 1-Dioxo-1AD-tiomorfolin-4-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; {4-[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -2-metil-imidazo[1, 2-a]pirazin-8-il]-morfolin-3-il}-metanol; ïster metïlico del ïcido {4-[6- (2-amino-pirimidin-5-il) -2-metil-imidazo[1, 2-a]pirazin-8-il]-morfolin-3-il}-acïtico; 5-[2- (4-Bencenosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 5- ( (8-Morfolin-4-il-2-piperazin-1-ilmetil-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il) -pirimidin-2-ilamina; ïster metïlico del ïcido 4-[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -2-metil-imidazo[1, 2-a]pirazin-8-il]-morfolina-3-carboxïlico; 5-[2- (8-Metanosulfonil-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2

ilamina; 1-[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-piperidin-4-ol; 1-{4-[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona; ïster (S) -2-{4-[6- (2-amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-ilmetil]-piperazin-1-il}-1-metil-2-oxo

etïlico del ïcido acïtico;

ïster terc-butïlico del ïcido 4-{1-[6- (2-Amino-pirimidin-5-il) -8-morfolin-4-il-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il]-1-metil-etil}piperazina-1-carboxïlico; 5- ( (2-{