Derivados de imidazol como inhibidores de la enzima PDE10A.

Un compuesto que tiene la estructura I**Fórmula**

en donde

n es 0 o 1

X es CH,

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C6; alquil (C1-C6)-cicloalquilo C3-C8; hidroxialquilo C1-C6; alcoxi C1-C6, CH2CN; CH2C(O)NH2; arilalquilo C1-C6; y

alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo; halógeno; e hidroxi;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, F, CH3, y OCH3;

L es un enlace seleccionado del grupo que consiste en CH2-CH2-, -CH≥CH-, -CH2-S-, y -S-CH2-; y

HET es un grupo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,

HET puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes R5, R6 y R7 individualmente seleccionados del grupo que consiste en H, CH3, y OCH3,

y los tautómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, y las formas polimórficas del mismo.

Derivados de imidazol como inhibidores de la enzima PDE10A Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE10A, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. Especialmente, la invención proporciona compuestos que son altamente selectivos para la enzima PDE10A sobre otros subtipos de PDE. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención

Los nucleótidos cíclicos adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y guanosina monofosfato cíclico (cGMP) funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan un vasto conjunto de procesos en las neuronas. El cAMP y cGMP intracelulares son generados por las adenil y guanil ciclasas, y son degradados por las nucleótido fosfodiesterasas (PDEs) cíclicas a través de la hidrólisis de los nucleótidos cíclicos en sus respectivos monofosfatos de nucleótidos.

La fosfodiesterasa 10A (PDE10A) es una fosfodiesterasa de doble especificidad que puede convertir tanto el cAMP en AMP como el cGMP en GMP (Soderling, S. et al. Proc. Nati. Acad. Sd. 1999, 96, 7071-7076). La PDE10A se expresa principalmente en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Seeger, T.F. etal. Brain Research, 2003, 985, 113-126).

Los estudios indican que dentro del cerebro, la expresión de PDE10 se expresa en niveles altos por las neuronas espinosas medianas (MSN) del núcleo caudado, del núcleo accumbens y las neuronas correspondientes del tubérculo olfatorio. Las MSN expresan dos clases funcionales de neuronas: la clase Di que expresa los receptores Di de dopamina y la clase D2 que expresa los receptores D2 de dopamina. La clase Di de neuronas es parte de la ruta de salida "directa" del cuerpo estriado, que funciona en términos generales para facilitar las respuestas de comportamiento. La clase D2 de neuronas es parte de la ruta de salida "indirecta" del cuerpo estriado, que funciona para suprimir las respuestas de comportamiento que compiten con las que se facilitan por la ruta "directa".

El antagonismo del receptor D2 de dopamina está bien establecido en el tratamiento de la esquizofrenia. Desde la década de 1950, el antagonismo del receptor D2 de dopamina ha sido la base en el tratamiento de la psicosis y todos los fármacos antipsicóticos eficaces son antagonistas de los receptores D2. Los efectos de D2 están probablemente mediados principalmente a través de las neuronas en el cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, ya que estas zonas reciben las proyecciones dopaminérgicas más densas y tienen la expresión más fuerte de los receptores D2 (Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742).

Debido a que la PDE10A, en este contexto, tiene el perfil de expresión deseado con expresión alta y relativamente específica en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, la inhibición de la PDE10A es probable que tenga efectos similares al antagonismo del receptor D2 y por lo tanto es probable que tenga efectos antipsicóticos.

Aunque se espera que la inhibición de la PDE10A imite en parte el antagonismo del receptor D2, se podría esperar que tenga un perfil diferente. El receptor D2 tiene componentes de señalización, además de cAMP (Neve, KA et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205), por lo que la interferencia con cAMP a través de la inhibición de la PDE10A puede reducir el riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales que se ven con un antagonismo fuerte de D2. A la inversa, la inhibición de la PDE10A puede tener algunos efectos que no se ven con el antagonismo del receptor D2. La PDE10A se expresa también en los receptores Di que expresan las neuronas del cuerpo estriado (Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 13-126).

Además, puesto que el agonismo del receptor Di conduce a la estimulación de la adenilato ciclasa y al consiguiente aumento de los niveles de cAMP, la inhibición de la PDE10A es probable que también tenga efectos que imiten el agonismo del receptor D-i.

Finalmente, la inhibición de la PDE10A no sólo aumentará el cAMP en las células, sino que también se podría esperar que aumente los niveles de cGMP, ya que la PDE10A es una fosfodiesterasa de especificidad dual. El cGMP activa un número de proteínas diana en las células como cAMP y también ¡nteractúa con las rutas de señalización de cAMP.

En conclusión, la Inhibición de la PDE10A es probable que imite en parte el antagonismo del receptor D2 y por lo tanto que tenga efecto antipsicótico, pero el perfil podría diferir del observado con los antagonistas clásicos del receptor D2.

Se demuestra que el inhibidor de PDE10A, la papaverina, es activo en varios modelos antipsicóticos. La papaverina potenció el efecto cataléptico del haloperidol, antagonista del receptor D2, en las ratas, pero no causó catalepsia por sí sola (documento WO 03/093499). La papaverina redujo la hiperactividad en las ratas inducida por la PCP (fenciclidina), mientras que la reducción de la hiperactividad inducida por la anfetamina fue insignificante (documento WO 03/093499). Estos modelos dan a entender que la inhibición de la PDE10A tiene el potencial antipsicótico clásico que se podría esperar de las consideraciones teóricas indicadas anteriormente. El documento WO 03/093499 describe además el uso de inhibidores selectivos de PDE10 para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados. Por otra parte, la inhibición de la PDE10A invierte los déficits subcrónicos inducidos por la PCP en el ejercicio de cambio de atención en ratas (Rodefer et al. Eur. J. Neurosci 2005, 4, 1070- 1076). Este modelo da a entender que la inhibición de la PDE10A podría aliviar los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia.

La distribución tlsular de PDE10A indica que los inhibidores de la PDE10A se pueden utilizar para elevar los niveles de cAMP y/o de cGMP dentro de las células que expresan la enzima PDE10A, especialmente las neuronas que componen los ganglios básales, y los inhibidores de la PDE10A de la presente invención serían por lo tanto útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neuropsiquiátricos asociados que implican a los ganglios básales, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos, esquizofrenia, trastorno bipolar, psicosis y trastorno obsesivo compulsivo, y pueden tener la ventaja de no poseer los efectos secundarios no deseados que se asocian a las terapias actuales en el mercado.

Además, publicaciones recientes (documentos WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873) sugieren que los inhibidores de la PDE10A pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes no dependiente de insulina.

Por otra parte, publicaciones recientes sugieren que los inhibidores de la PDE10A pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Giampa et al. PLoS One 2010, 5(10), Giampa et al. Neurobiology of Disease (2009), 34(3), 450-456, Hebb et al. Current Opinión in Pharmacology 2007, 7(1), 86-92.

Con respecto a los inhibidores de la PDE10A, el documento EP 1250923 describe el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y de papaverina en particular, para el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y

psiquiátricos.

Las plrrolodlhldroisoqulnollnas y variantes de las mismas se describen como inhibidores de PDE10 en los documentos WO 05/03129 y WO 05/02579. Las quinazolinas e isoquinolinas sustituidas con piperidinilo que sirven como Inhibidores de PDE10 se describen en el documento WO 05/82883. El documento WO 06/11040 describe compuestos de qulnazollna y de isoquinolina sustituidos que sirven como inhibidores de PDE10. El documento US 20050182079 describe derivados de quinazolina e isoquinolina sustituidos con tetrahidroisoquinolinilo que sirven como Inhibidores eficaces de la fosfodiesterasa (PDE). En particular, el documento US 20050182079 se refiere a dichos compuestos, que son inhibidores selectivos de PDE10. Análogamente, el documento US 20060019975 describe derivados de quinazolina e isoquinolina con piperidina que sirven como inhibidores eficaces de la fosfodiesterasa (PDE). El documento US 20060019975 se refiere también a compuestos que son inhibidores selectivos de PDE10. El documento WO 06/028957 describe derivados de cinolina como inhibidores de PDE10 para el tratamiento de síndromes psiquiátricos y neurológicos. El documento WO09/152825 describe derivados de fenlllmldazol como compuestos que sirven como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura I

R1

en donde

n es 0 o 1 XesCH,

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; alquilo C1-C6; alquil (C1-C6)-cicloalquilo C3-C8; hidroxialquilo C1-C6; alcoxi C1-C6, CH2CN; CH2C(0)NH2; arilalquilo C1-C6; y alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo; halógeno; e hidroxi;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, F, CH3, y OCH3;

L es un enlace seleccionado del grupo que consiste en CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-S-, y -S-CH2-; y

HET es un grupo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina,

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,

HET puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes R5, R6 y R7 individualmente seleccionados del grupo que consiste en H, CH3, y OCH3,

y los tautómeros y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, y las formas polimórficas del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde n = 0.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde

a) alquilo C1-C6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, isobutilo;

b) alquil (C1-C6)-cicloalquilo C3-C8 es ciclopropilmetilo;

c) hidroxialquilo C1-C6 es hidroxietilo;

d) alcoxi C1-C6 se selecciona del grupo que consiste en metoxi y etoxi;

e) arilalquilo C1-C6 se selecciona del grupo que consiste en bencilo y 4-clorobencilo;

f) alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiran-4-il-metilo y 2- morfolin-4-il-etilo;

g) halógeno es F.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que HET se selecciona del grupo que consiste en 5,8-dimetil-

[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirazina; 5,8-d¡metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, 5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, y (5-metil-

[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirazin-8-il)-metanol.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, F, CH3, y OCH3

6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del compuesto están reemplazados por deuterio.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2-[2-(5,8- dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-etil]-5H-imidazo[2,1-a]isoindol; 2-[2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il)-etil]-5H-imidazo[2,1 -a]isoindol; 2-[2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-et¡l]-5H-imidazo[2,1-a]isoindol; 2-[2- (5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-vinil]-5H-imidazo[2,1 -a]isoindol; {2-[2-(5H-imidazo[2,1 -a]isoindol-2-il)-

etil]-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡raz¡n-8-il}-metanol; y 2-[2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-etil]-7-fluoro- 5H-¡m¡dazo[2,1-a]iso¡ndol, 2-[2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-etil]-5,6-dihidro-imidazo[2,1 -a]isoquinolina

5 y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como un medicamento.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, solo o en combinación con uno o más agentes neurolépticos.

10. El compuesto de la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, 10 solo o en combinación con uno o más agentes neurolépticos, en donde el agente neuroléptico se selecciona del

grupo que consiste en sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant.

11. El compuesto de la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, en combinación con uno o más agentes neurolépticos, en donde el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de

15 Huntington, y el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante; trastorno bipolar, y trastorno ciclotímico.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.