Identificación de antígenos asociados a tumores para el diagnóstico y la terapia.

Composición farmacéutica, que comprende uno o más componentes que se seleccionan de entre el grupo queconsiste en:



(i) un anticuerpo que se une a la parte extracelular de un antígeno asociado a un tumor,

(ii) un ácido nucleico antisentido que hibrida específicamente con un ácido nucleico que codifica un antígenoasociado a un tumor, y

(iii) un ARNpi dirigido contra un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor,presentando dicho antígeno asociado a un tumor una secuencia codificada por un ácido nucleico que seselecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico de SEC ID nº: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo condiciones estrictas,

(c) un ácido nucleico degenerado con respecto al ácido nucleico de (a) o (b), y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos un 95% idéntico al ácido nucleico de (a), (b) o (c)para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizadoporque presenta la expresión del antígeno asociado a un tumor.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/008695.

Solicitante: GANYMED PHARMACEUTICALS AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Freiligrathstrasse 12 55131 Mainz ALEMANIA.

Inventor/es: TURECI, OZLEM, SAHIN, UGUR, USENER,DIRK, KOSLOWSKI,MICHAEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K16/30 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › de células tumorales.
  • C12Q1/68 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

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Fragmento de la descripción:

Identificación de antígenos asociados a tumores para el diagnóstico y la terapia.

A pesar de los enfoques interdisciplinarios y el uso exhaustivo de procedimientos terapéuticos clásicos, el cáncer todavía se encuentra entre las principales causas de muerte. Los conceptos terapéuticos más recientes están dirigidos a incorporar el sistema inmunitario del paciente en el concepto terapéutico global utilizando vacunas tumorales recombinantes y otras medidas específicas como la terapia con anticuerpos. Un requisito previo para el éxito de este tipo de estrategias es el reconocimiento de antígenos específicos de tumores o antígenos asociados a tumores o epítopos por parte del sistema inmunitario del paciente cuyas funciones del efector se mejoran mediante una intervención. Las células tumorales se diferencian sustancialmente de sus células de origen no malignas. Estas diferencias se deben a alteraciones genéticas adquiridas durante el desarrollo del tumor y dan como resultado también, entre otras, la formación de estructuras moleculares cualitativa o cuantitativamente alteradas en las células cancerosas. Las estructuras de este tipo asociadas a tumores que son reconocidas por el sistema inmunitario específico del huésped que aloja el tumor se denominan antígenos asociados a tumores. El reconocimiento específico de antígenos asociados a tumores implica mecanismos celulares y humorales que son dos unidades funcionalmente interconectadas: los linfocitos T CD4+ y CD8+ reconocen los antígenos procesados presentados en las moléculas del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad) de las clases II y I, respectivamente mientras que los linfocitos B producen moléculas de anticuerpos circulantes que se unen directamente a los antígenos sin procesar. La importancia clínicoterapéutica potencial de los antígenos asociados a tumores reside en el hecho de que el reconocimiento de antígenos en células neoplásicas por parte del sistema inmunitario conduce al inicio de los mecanismos efectores citotóxicos y, en presencia de linfocitos T cooperadores, puede producir la eliminación de las células cancerosas (Pardoll, Nat. Med. 4: 525-31, 1998) . Consecuentemente, un objetivo principal de la inmunología de los tumores es definir estas estructuras molecularmente. La naturaleza molecular de estos antígenos ha sido un enigma durante mucho tiempo. Sólo tras el desarrollo de técnicas de clonación adecuadas ha sido posible cribar las librerías de expresión del ADNc de tumores de forma sistemática para encontrar antígenos asociados a tumores mediante el análisis de las estructuras diana de los linfocitos T citotóxicos (LTC) (van der Bruggen et al., Science 254: 1643-7, 1991) o utilizando anticuerpos circulantes (Sahin et al., Curr. Opin. Immunol. 9: 709-16, 1997) como sondas. Con este propósito, se prepararon librerías de expresión de ADNc a partir de tejido tumoral fresco y se expresaron de forma recombinante como proteínas en sistemas adecuados. Se utilizaron inmunoefectores aislados de pacientes, principalmente clones de LTC con patrones de lisis específicos de tumor, o anticuerpos circulantes para clonar los antígenos respectivos.

Durante los últimos años se han definido muchos antígenos en varias neoplasias mediante estos enfoques.

Sin embargo, las sondas utilizadas para la identificación de antígenos en los procedimientos clásicos son inmunoefectores (anticuerpos circulantes o clones de LTC) habitualmente de pacientes que ya presentan un cáncer avanzado. Algunos datos indican que los tumores pueden conducir a, por ejemplo, la tolerancia y la anergia de los linfocitos T, y que, durante el trascurso de la enfermedad, especialmente estas especificidades que podrían provocar un reconocimiento inmunitario eficaz se pierden del repertorio inmunoefector. Los estudios actuales con pacientes todavía no han proporcionado una evidencia sólida de una acción real de los antígenos asociados a tumores encontrados previamente y que se han utilizado. Por consiguiente, no se puede descartar que las proteínas que provocan respuestas inmunitarias espontáneas sean las estructuras diana incorrectas.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar estructuras diana para un diagnóstico y una terapia para el cáncer.

Este objetivo se consigue mediante el contenido que se proporciona en las reivindicaciones.

Según la invención, se identifican los genes que se expresan de forma selectiva o aberrante en las células tumorales y, por consiguiente, proporcionan antígenos asociados a tumores. Estos genes y/o sus productos genéticos resultan útiles como estructuras diana para los enfoques terapéutico y de diagnóstico.

En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más componentes seleccionados de entre el grupo que consiste en:

(i) un anticuerpo que se une a una poción extracelular de un antígeno asociado a un tumor,

(ii) un ácido nucleico antisentido que hibrida específicamente con un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor, y

(iii) un ARNpi dirigido contra un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor,

presentando dicho antígeno asociado a un tumor una secuencia codificada por un ácido nucleico que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico SEC ID nº: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo unas condiciones estrictas,

(c) un ácido nucleico que se degenera en relación al ácido nucleico de (a) ó (b) , y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos un 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) ó (c)

para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención del cáncer que se caracteriza por la expresión del antígeno asociado a un tumor.

En una forma de realización, el cáncer es un tumor de pulmón, un tumor de mama, un tumor de próstata, un melanoma, un tumor de colon, un tumor gástrico, un tumor de páncreas, un tumor de ENT (oído, nariz y garganta) , un carcinoma de las células renales o un carcinoma cervical, un carcinoma de colon o un carcinoma de mama.

En una forma de realización, el antígeno asociado a un tumor comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en SEC ID nº: 2, y 7-11.

En una forma de realización, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En otras formas de realización, el anticuerpo es un anticuerpo quimérico o humanizado, un fragmento de un anticuerpo natural o un anticuerpo sintético. El anticuerpo puede estar acoplado a un agente terapéuticamente útil o útil para el diagnóstico también de nominado agente terapéutico o de diagnóstico en la presente memoria.

En una forma de realización, el ácido nucleico antisentido comprende una secuencia de 6-50, especialmente de 1030, de 15-30 y de 20-30, de nucleótidos adyacentes al ácido nucleico que codifica el antígeno asociado a un tumor.

En unas formas de realización especiales del ARNpi que tiene como diana el ácido nucleico según la SEC ID nº: 1, la hebra de ARN sentido presenta la secuencia la hebra sentido presenta la secuencia de SEC ID nº: 12 y la hebra de ARN antisentido presenta la secuencia de SEC ID nº: 13, o la hebra de ARN sentido presenta la secuencia de SEC ID nº: 14 y la hebra de ARN antisentido presenta la secuencia de SEC ID nº: 15.

La composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante.

La invención también se refiere a un procedimiento de diagnóstico in vitro y de supervisión de un cáncer que se caracteriza por la expresión de un antígeno asociado a un tumor, cuyo procedimiento comprende la detección o determinación de la cantidad

(i) de un ácido nucleico que codifica el antígeno asociado a un tumor, y/o

(ii) de un antígeno asociado a un tumor, en una muestra biológica aislada de un paciente, y que dicho antígeno asociado a un tumor presenta una secuencia codificada por un ácido nucleico que se

selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico SEC ID nº: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo unas condiciones estrictas,

(c) un ácido nucleico degenerado en relación al ácido nucleico de (a) ó (b) , y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos un 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) ó (c) .

La muestra biológica preferentemente se aísla de un paciente que presenta dicho cáncer, que se sospecha que padece dicho cáncer o que ha caído enfermo a causa de dicho cáncer o que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica, que comprende uno o más componentes que se seleccionan de entre el grupo que consiste en: 5

(i) un anticuerpo que se une a la parte extracelular de un antígeno asociado a un tumor,

(ii) un ácido nucleico antisentido que hibrida específicamente con un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor, y

(iii) un ARNpi dirigido contra un ácido nucleico que codifica un antígeno asociado a un tumor,

presentando dicho antígeno asociado a un tumor una secuencia codificada por un ácido nucleico que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico de SEC ID nº: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo condiciones estrictas,

(c) un ácido nucleico degenerado con respecto al ácido nucleico de (a) o (b) , y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos un 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) o (c)

para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizado 25 porque presenta la expresión del antígeno asociado a un tumor.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizado porque presenta la expresión del antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, quimérico o humanizado, o es un fragmento de un anticuerpo.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizado porque presenta la expresión del antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo se acopla a un agente terapéutico o de diagnóstico.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizado porque presenta la expresión del antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 1, en la que el cáncer es un tumor de pulmón, un tumor de mama, un tumor de próstata, un melanoma, un tumor de colon, un tumor gástrico, un tumor pancreático, un tumor ENT, un carcinoma de las células renales o un carcinoma cervical, un carcinoma de colon o un carcinoma de mama.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizado porque presenta la expresión del antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 1, en la que el antígeno asociado a un tumor comprende una

secuencia de aminoácidos que se selecciona de entre el grupo que consiste en SEC ID nos: 2, y 7-11.

6. Procedimiento in vitro para el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor, comprendiendo dicho procedimiento detectar o determinar la cantidad

(i) de un ácido nucleico que codifica el antígeno asociado a un tumor, y/o

(ii) del antígeno asociado a un tumor,

en una muestra biológica aislada del paciente,

con dicho antígeno asociado a un tumor presentando una secuencia codificada por un ácido nucleico que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico de SEC ID nº: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo condiciones restrictivas,

(c) un ácido nucleico degenerado en relación al ácido nucleico de (a) o (b) , y 65

(d) un ácido nucleico que es por lo menos 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) o (c) .

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la detección o determinación de la cantidad comprende las etapas siguientes:

(i) poner en contacto la muestra biológica con un agente que se une específicamente al ácido nucleico que codifica el antígeno asociado a un tumor o al antígeno asociado a un tumor, y

(ii) detectar la formación de o determinar la cantidad de un complejo entre el agente y el ácido nucleico o el antígeno asociado a un tumor.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente que se une específicamente al ácido nucleico que codifica el antígeno asociado a un tumor es un oligonucleótido o polinucleótido, que hibrida específicamente con dicho ácido nucleico.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente que se une específicamente al antígeno asociado a un tumor es un anticuerpo que se une específicamente a dicho antígeno asociado a un tumor.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dicho seguimiento de dicha enfermedad cancerosa comprende determinar la regresión, el curso o la aparición de dicha enfermedad en una muestra de un paciente que presenta dicha enfermedad o que se cree que puede contraer dicha enfermedad.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende la detección o determinación de la cantidad en una primera muestra en un primer punto temporal y en otra muestra en un segundo punto temporal y una comparación de las dos muestras.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

7. 11, en el que el agente se marca de una manera detectable.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

6. 12, en el que la muestra comprende fluido corporal y/o tejido corporal.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicacione.

6. 13, en el que el antígeno asociado a un tumor comprende una secuencia de aminoácidos que se selecciona de entre el grupo que consiste en SEC ID nos: 2, y 7

11.

15. Anticuerpo para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor,

presentando dicho antígeno asociado a un tumor una secuencia codificada por un ácido nucleico que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico de SEC ID NO: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo condiciones estrictas,

(c) un ácido nucleico degenerado en relación al ácido nucleico de (a) o (b) , y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) o (c) ,

en el que el anticuerpo se une a la parte extracelular de dicho antígeno asociado a un tumor y se acopla a un agente terapéutico o de diagnóstico.

16. Anticuerpo según la reivindicación 15, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 15, que es un anticuerpo monoclonal, quimérico o humanizado, o es un fragmento de un anticuerpo.

17. Anticuerpo según la reivindicación 15 o 16, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 15, en el que el antígeno asociado a un tumor comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en SEC ID nos: 2 y 7-11) .

18. Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 15, 16 o 17, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 15, en el que el agente terapéutico

o de diagnóstico es una toxina.

19. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del cáncer caracterizado porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor según la reivindicación 1, para inhibir el desarrollo del cáncer en un paciente, en el que la composición farmacéutica debe administrarse en una cantidad eficaz.

20. Conjugado entre un anticuerpo y un agente terapéutico o de diagnóstico, en el que el anticuerpo se une específicamente a la parte extracelular de una proteína o polipéptido, siendo dicha proteína o polipéptido codificada 10 por un ácido nucleico que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico de SEC ID nº: 1,

(b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo condiciones estrictas, 15

(c) un ácido nucleico degenerado en relación al ácido nucleico de (a) o (b) , y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) o (c)

para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, la prevención, el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de la proteína o el polipéptido.

21. Conjugado según la reivindicación 20, para su utilización en un procedimiento para el tratamiento, la prevención,

el diagnóstico o el seguimiento de una enfermedad caracterizada porque presenta la expresión de la proteína o el 25 polipéptido según la reivindicación 20, en el que el agente terapéutico o de diagnóstico es una toxina.

22. Utilización de un kit para el diagnóstico in vitro de una enfermedad cancerosa caracterizada porque presenta la expresión de un antígeno asociado a un tumor, comprendiendo dicho kit unos agentes para la detección o la determinación de la cantidad

(i) de un ácido nucleico que codifica el antígeno asociado a un tumor, y/o

(ii) del antígeno asociado a un tumor,

presentando dicho antígeno asociado a un tumor una secuencia codificada por un ácido nucleico que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico de SEC ID nº: 1, 40 (b) un ácido nucleico que hibrida con el ácido nucleico de (a) bajo condiciones estrictas,

(c) un ácido nucleico degenerado en relación al ácido nucleico de (a) o (b) , y

(d) un ácido nucleico que es por lo menos 95% idéntico al ácido nucleico de (a) , (b) o (c) . 45


 

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