HIDROXIÉSTERES DE RAPAMICINA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Un compuesto de la estructura

en la que R1 es hidrógeno o -COCR7R8R9 y R2 es -COCR7R8R9;

R3 y R1 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F;

R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, -CF3 o -F;

R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -(CR3R4)fOR10, o R8 y R9 se pueden tomar conjuntamente formando X;

R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililo, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri-(alquilo de 1-6 átomos de carbono)sililetoximetilo, cloroetilo, o tetrahidropiranilo; X es 5-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 5-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3] dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxanilo, 4-(2,2-di-(alquilo de 1-6 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo, o 4-(2-espiro(cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono))[1,3]dioxalanilo;

y f = 0-6 con la condición de que R1 o bien R2 contenga al menos un -(CR3R4)fOR10 o X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Hidroxiésteres de rapamicina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a hidroxiésteres de rapamicina y a un procedimiento para usarlos para inducir inmunodepresión, y en el tratamiento de rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación, de leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, tumores sólidos, infecciones fúngicas y trastornos vasculares hiperproliferativos.

La rapamicina es un antibiótico de trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que se encontró que tenía actividad antifúngica, en particular contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975) ; S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975) ; H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978) ; patente de los EE. UU. nº 3.929.992; y patente de los EE. UU. nº 3.993.749].

La rapamicina sola (patente de los EE. UU. nº 4.885.171) o en combinación con picibanil (patente de los EE. UU. nº 4.401.653) ha demostrado que tiene actividad antitumoral. R. Martel et al. [Puede. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977) ] dieron a conocer que la rapamicina es eficaz en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo para la esclerosis múltiple; en el modelo de artritis coadyuvante, un modelo para la artritis reumatoide; e inhibió eficazmente la formación de anticuerpos similares a IgE.

Los efectos inmunodepresores de la rapamicina se han dado a conocer en FASEB 3, 3411 (1989) . La ciclosporina A y FK-506, otras moléculas macrocíclicas, también han demostrado que son eficaces como agentes inmunodepresores, útiles por lo tanto en la prevención de rechazo de trasplante [FASEB 3, 3411 (1989) ; FASEB 3, 5256 (1989) ; R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978) ; y patente de los EE. UU. nº 5.100.899].

La rapamicina también ha demostrado que es útil en la prevención o en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico [patente de los EE. UU. nº 5.078.999], inflamación pulmonar [patente de los EE. UU. nº 5.080.899], diabetes mellitus dependiente de insulina [Fifth Int. Conf. Inflammm. Res. Assoc. 121 (Abstract) , (1990) ], proliferación de las células de músculo liso y engrosamiento de la íntima después de daño vascular [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2) : 197 (1992) ] leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos [solicitud de patente europea nº 525.960 A1] e inflamación ocular [solicitud de patente europea nº 532.862 A1].

Los derivados mono- y diacilados de rapamicina (esterificada en las posiciones 28 y 43) han demostrado que son útiles como agentes antifúngicos (patente de los EE. UU. nº 4.316.885) y se han usado para preparar profármacos de aminoacilo solubles en agua de rapamicina (patente de los EE. UU. nº 4.650.803) . Los ésteres de ácido carboxílico de rapamicina se dan en el documento WO 92/05179. Recientemente, se ha cambiado a convención de numeración para rapamicina; por lo tanto, de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts, los ésteres descritos anteriormente estarían en las posiciones 31 y 42.

Descripción de la invención La presente invención proporciona derivados de rapamicina que son útiles como agentes inmunodepresores, antiinflamatorios, antifúngicos, antiproliferativos y antitumorales, que tienen la estructura en la que R1 es hidrógeno o -COCR7R8R9 y R2 es -COCR7R8R9;

R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F;

R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, -CF3, -F;

R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, o R8 y R9 se pueden tomar conjuntamente formando X;

R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililo, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililetoximetilo, cloroetilo o tetrahidropiranilo;

X es 5- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxanilo, 5- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxanilo, 4- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3]-dioxanilo, 4- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3] dioxanilo, 4- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxalanilo o 4- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3] dioxalanilo;

y f = 0-6

con la condición de que R1 o bien R2 contenga al menos un - (CR3R4) fOR10 o X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivadas de dichos cationes inorgánicos, tales como sodio, potasio y similares; y bases orgánicas tales como: mono-, di- y trialquil aminas de 1-6 átomos de carbono, por grupo alquilo y mono-, di- y trihidroxialquil aminas de 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo, y similares.

Los términos alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, y alquinilo de 2-7 átomos de carbono, incluyen tanto cadena lineal como cadenas de carbono ramificadas. Como los compuestos de esta invención pueden contener más de un grupo - (CR3R4) fOR10, R3, R4, f y R10 pueden ser iguales o diferentes. De forma similar, cuando se repiten otras descripciones de sustituyentes genéricas en la misma estructura, éstos pueden ser iguales o diferentes.

Para un compuesto en el que R1 contiene R8 y R9 tomados conjuntamente formando X, en el que X es 5- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3] dioxanilo, el grupo alquilo de X contiene 1 átomo de carbono, y R1 tendrá la siguiente estructura.

De forma similar, para un compuesto en el que R1 contiene R8 y R9 tomados conjuntamente formando X, en el que X es 4- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3] dioxanilo, el grupo cicloalquilo de X contiene 6 átomos de carbono, y d = 0, R1 tendría la siguiente estructura.

Para compuestos que contienen X, los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que el grupo alquilo de X, si está presente, es metilo y el grupo cicloalquilo de X, si está presente, es ciclohexilo.

Cuando R10 no es hidrógeno, alquilo, alquenilo ni alquinilo, se desea que R10 sea un grupo que pueda servir como un grupo protector de alcohol. Así, estos grupos son intermedios de compuestos hidroxilados libres, además de ser biológicamente activos por sí mismos. R10 cubre los grupos tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililo, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililetoximetilo, cloroetilo y tetrahidropiranilo. Los expertos en la técnica conocen otros grupos protectores de alcohol y también se consideran parte de esta invención.

Los compuestos de esta invención que tienen el grupo éster -COCR7R8R9 en las posiciones 31, 42 se pueden preparar por acilación de la rapamicina usando ácidos hidroxi y polihidroxi protegidos, ácidos alcoxi o polialcoxi carboxílicos que se han activado, seguido de la retirada de los grupos protectores de alcohol, si así se desea. En la técnica se conocen varios procedimientos para la activación de carboxilato, pero los procedimientos preferidos utilizan carbodiimidas, anhídridos mixtos, o cloruros de ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico apropiadamente sustituido se puede activar como un anhídrido mixto, con un grupo de acilación tal como cloruro de 2, 4, 6-triclorobenzoílo. El Tratamiento de rapamicina con el anhídrido mixto bajo condición levemente básica proporciona los compuestos deseados. De forma alternativa, la reacción de acilación se puede llevar a cabo con clorhidrato de 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina. Las mezclas de ésteres 42 y 31, 42 se pueden separar por cromatografía.

En consecuencia, la invención también proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de rapamicina de esta invención. En concreto, esta invención proporciona un procedimiento para preparar hidroxi ésteres de rapamicina que incluyen los de la fórmula I, como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la estructura en la que R1 es hidrógeno o -COCR7R8R9 y R2 es -COCR7R8R9;

R3 y R1 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, o -F;

R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, -CF3 o -F;

R8 y R9 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, - (CR3R4) fOR10, o R8 10 y R9 se pueden tomar conjuntamente formando X;

R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililo, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililetilo, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, tri- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) sililetoximetilo, cloroetilo, o tetrahidropiranilo; X es 5- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxanilo, 5- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3] dioxanilo, 4- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxanilo, 4- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxanilo, 4- (2, 2-di- (alquilo de 1-6 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxalanilo, o 4- (2-espiro (cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono) ) [1, 3]dioxalanilo;

y f = 0-6

con la condición de que R1 o bien R2 contenga al menos un - (CR3R4) fOR10 o X, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es 31, 42-diéster de rapamicina con ácido 2, 2-dimetil[1, 3]dioxalano-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25 3. El compuesto de la reivindicación 1, que es 31, 42-diéster de rapamicina con ácido 3-metil-1, 5-dioxa-espiro[5, 5]undecano-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar el rechazo de trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped en un mamífero.

30 5. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar una infección fúngica en un mamífero.

6. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide en un mamífero.

7. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar la reestenosis en un mamífero.

8. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en la preparación de un medicamento para tratar una inflamación pulmonar en un mamífero.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéutico.

10. Un procedimiento para preparar hidroxi ésteres de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, que comprende: a) acilar rapamicina con un agente de acilación; 10 o b) acilar secuencialmente rapamicina con dos agentes de acilación; siendo seleccionando (s) dicho (s) agente (s)

de acilación a partir de ácidos de fórmula HO-COCR7R8R9 (II)

o un derivado reactivo de los mismos, en el que R7-R9 son como se definen en la reivindicación 1, con la condición de que los grupos hidroxilo libres estén protegidos; protegiendo si se desea la posición 42 de rapamicina con un grupo protector adecuado y retirando después de la reacción cualquier grupo protector presente, según se requiera.