Hidrogeles que se someten a expansión volumétrica en respuesta a cambios en su entorno, y métodos para su fabricación y uso.

Un método para la preparación de un polímero de hidrogel sensible a su entorno,

comprendiendo dicho método las etapas de:

(A) formar una mezcla de reacción que contiene al menos i) un monómero y/o prepolímero ambientalmente sensible; ii) un agente reticulante; y iii) un iniciador;

(B) permitir la reticulación del monómero y/o prepolímero mediante el agente reticulante, formándose un hidrogel que se expandirá cuando se sumerja en un líquido acuoso; y

(C) tratar el hidrogel para volverlo ambientalmente sensible mediante su exposición a una primera condición ambiental, de modo que el entorno en el que reside el hidrogel afecta a la velocidad a la que se expande el hidrogel cuando se expone a una segunda condición ambiental, siendo el hidrogel tratado para volverlo ambientalmente sensible por su exposición a una primera condición ambiental mediante la puesta en contacto del hidrogel con una solución de tratamiento que tiene un pH que se ha seleccionado para que controle la velocidad a la que se expanda el hidrogel cuando se exponga a una segunda condición ambiental;

en el que los materiales combinados para formar el hidrogel incluyen un monómero etilénicamente insaturado que tiene un grupo funcional ionizable.

Hidrogeles que se someten a expansión volumétrica en respuesta a cambios en su entorno, y métodos para su fabricación y uso

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a ciertas composiciones de hidrogel, a métodos de fabricación de dichas composiciones de hidrogel y a métodos de uso de dichas composiciones de hidrogel. Más concretamente, la presente invención se refiere a hidrogeles que presentan tasas controladas de expansión en respuesta a los cambios producidos en su entorno, a métodos mediante los cuales se pueden preparar dichos hidrogeles y a métodos de uso de dichos hidrogeles en aplicaciones biomédicas (por ejemplo, el tratamiento de aneurismas, fístulas, malformaciones arteriovenosas, y para la embolización u oclusión de los vasos sanguíneos u otras estructuras anatómicas luminales).

Antecedentes de la invención

Normalmente, el término "hidrogel" se refiere en general a un material polimérico que es capaz de hincharse en el agua. El hinchamiento de un hidrogel en el agua se produce como consecuencia de la difusión del agua a través del polímero vitreo, provocando el desenmarañamiento de las cadenas poliméricas y el posterior hinchamiento de la red polimérica. Por lo general, los hidrogeles de la técnica anterior se han preparado mediante la reticulación de monómeros y/o polímeros por radiación, calor, oxidación-reducción o ataque nucleófilo. Los ejemplos de la reticulación de monómeros etilénicamente insaturados incluyen la preparación de lentes de contacto a partir de metacrilato de 2-hidroxietilo y la preparación de artículos absorbentes a partir de ácido acrílico. Los ejemplos de la reticulación de polímeros incluyen apósitos para heridas mediante la reticulación de soluciones acuosas de polímeros hidrófilos usando radiaciones ionizantes, y selladores quirúrgicos mediante la reticulación de soluciones acuosas de polímeros hidrófilos modificados con restos etilénicamente insaturados.

En o aproximadamente en 1968, Krauch y Sanner describieron un método de polimerización de monómeros en torno a una matriz cristalina con la posterior eliminación de la matriz cristalina para producir una red polimérica porosa interconectada. Desde ese momento, los hidrogeles porosos se han preparado usando sal, sacarosa y cristales de hielo como porosígeno. Estos hidrogeles porosos de la técnica anterior se han usado como membranas para la cromatografía de afinidad y como sustratos para la ingeniería tisular, en la que se pretende la increscencia de los tejidos en la red de hidrogel poroso. En las patentes de Estados Unidos N° US 6.5.161 (Brekke, et al.) titulada "Method And Device For Reconstruction of Articular Cartilage"; 5.863.551 (Woerly) titulada "Implantable Polymer Hydrogel For Therapeutic Use" y 5.75.585 (Park et al.) titulada "Super Absorbent Hydrogel Foams", hay ejemplos de estos hidrogeles porosos.

La técnica anterior también ha incluido ciertos hidrogeles que se someten a un cambio de volumen en respuesta a estímulos externos tales como cambios en la composición del disolvente, pH, campo eléctrico, fuerza iónica y temperatura. La respuesta del hidrogel a los diversos estímulos se debe a la selección adecuada de las unidades monoméricas. Por ejemplo, si se desea la sensibilidad a la temperatura, normalmente se usa acrilamida de N- isopropilo. Si se desea la sensibilidad al pH, normalmente se usa un monómero con un grupo amina o un ácido carboxílico. Los hidrogeles que responden a estímulos se han usado principalmente como vehículos de administración controlada de fármacos. Los ejemplos de estos hidrogeles que responden a estímulos se encuentran en la patente de Estados Unidos N° 6.13.865 (Bae, et al.) titulada "pH-Sensitive Polymer Containing Sulfonamide And its Synthesis Method", 5.226.92 (Bae et al.) titulada "Pulsatile Drug Delivery Device Using Stimuli Sensitive Hydrogel" y 5.415.864 (Kopeck, et al.) titulada "Colonic-Targeted Oral Drug-Dosage Forms Based On Crosslinked Hydrogels Containing Azobonds And Exhibiting pH-Dependent Swelling".

A pesar de estos avances en las capacidades del material de hidrogel, no se ha desarrollado un material de hidrogel que permita la increscencia celular y que posea una tasa de expansión controlada optimizada para la administración a través de un microcatéter o catéter sin la necesidad de un disolvente no acuoso o un recubrimiento. Por consiguiente, se sigue necesitando en la técnica el desarrollo de dicho hidrogel que se pueda usar en diversas aplicaciones, incluyendo, pero sin limitación, aplicaciones de implantes médicos en las que el hidrogel se use como o junto con aneurismas, fístulas, malformaciones arteriovenosas y oclusiones de los vasos.

Sumario de la invención

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un polímero de hidrogel sensible a su entorno según lo reivindicado en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención proporciona hidrogeles que se someten a expansión volumétrica controlada en respuesta a cambios producidos en su entorno, tales como cambios en el pH o la temperatura (es decir, son "expandibles ante estímulos"). En una realización, los hidrogeles son suficientemente porosos para permitir la increscencia celular. Los hidrogeles de la invención se preparan formando una mezcla de reacción líquida que contiene a) al menos una o

varias porciones de monómero/s y/o polímero/s que son sensibles a los cambios ambientales (por ejemplo, cambios en el pH o la temperatura); b) un agente reticulante; y c) un iniciador de la polimerización. Si se desea, se puede incorporar un porosígeno, (por ejemplo, cloruro de sodio, cristales de hielo y sacarosa) a la mezcla de reacción líquida. La porosidad se forma mediante la posterior eliminación del porosígeno del hidrogel sólido resultante (por ejemplo, lavando repetidas veces). Por lo general, también se usará un disolvente para disolver el/los monómero/s y/o polímeros sólido/s. Sin embargo, en los casos en que solo se usen monómeros líquidos, puede que no sea necesario incluir un disolvente. En general, la tasa de expansión controlada de la presente invención se confiere mediante la incorporación de monómeros etilénicamente insaturados con grupos funcionales ionizables (por ejemplo, aminas, ácidos carboxílicos). Por ejemplo, si se incorpora ácido acrílico a la red reticulada, el hidrogel se incuba en una solución de pH bajo para protonar los ácidos carboxílicos. Tras eliminar con lavados el exceso de solución de pH bajo y secar el hidrogel, se puede introducir el hidrogel a través de un microcatéter lleno de solución salina a pH fisiológico o sangre. El hidrogel no se puede expandir hasta que se desprotonen los grupos de ácido carboxílico. Por el contrario, si se incorpora un monómero que contiene una amina a la red reticulada, el hidrogel se incuba en una solución de pH alto para desprotonar las aminas. Tras eliminar con lavados el exceso de solución a pH alto y secar el hidrogel, este se puede introducir a través de un microcatéter lleno de solución salina a pH fisiológico o sangre. El hidrogel no se puede expandir hasta que se protonen los grupos amina.

Opcionalmente, un material de hidrogel expandióle ante estímulos de la presente invención se puede volver radiopaco para su visualización en la generación de imágenes radiográficas. La incorporación de partículas radiopacas (por ejemplo, tantalio, oro, platino, etc.) a la mezcla de reacción líquida aportaría radiopacidad a todo el hidrogel. Como alternativa, se puede incorporar un monómero radiopaco a la mezcla de reacción líquida para aportar radiopacidad a todo el hidrogel.

En el presente documento, también se describen métodos para el tratamiento de diversas enfermedades, afecciones, malformaciones o trastornos de seres humanos o animales mediante la implantación (por ejemplo, inyección, infusión, implantación quirúrgica o de otra manera, introducción a través de una cánula, catéter, microcatéter, aguja u otro dispositivo de introducción, o colocación de otra manera) de un material de hidrogel expandióle ante estímulos de la presente invención que ocupa un primer volumen en un lugar de Implantación del interior del organismo mediante el cual las condiciones (por ejemplo, pH, temperatura) en el lugar de la Implantación hacen que el hidrogel se expanda hasta un segundo volumen superior al primer volumen. En concreto, los hidrogeles de la presente invención se pueden implantar por vía subcutánea, en una herida, un tumor o en los vasos sanguíneos que suministran sangre al tumor, en un órgano, en un vaso sanguíneo o una estructura vascular aberrante, en un espacio situado entre dos o más tejidos o estructuras... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de un polímero de hidrogel sensible a su entorno, comprendiendo dicho método las etapas de:

(A) formar una mezcla de reacción que contiene al menos i) un monómero y/o prepolímero ambientalmente sensible; ¡i) un agente reticulante; y iii) un iniciador;

(B) permitir la reticulación del monómero y/o prepolímero mediante el agente reticulante, formándose un hidrogel que se expandirá cuando se sumerja en un líquido acuoso; y

(C) tratar el hidrogel para volverlo ambientalmente sensible mediante su exposición a una primera condición ambiental, de modo que el entorno en el que reside el hidrogel afecta a la velocidad a la que se expande el hidrogel cuando se expone a una segunda condición ambiental, siendo el hidrogel tratado para volverlo amblentalmente sensible por su exposición a una primera condición ambiental mediante la puesta en contacto del hidrogel con una solución de tratamiento que tiene un pH que se ha seleccionado para que controle la velocidad a la que se expanda el hidrogel cuando se exponga a una segunda condición ambiental;

en el que los materiales combinados para formar el hidrogel Incluyen un monómero etilénicamente insaturado que tiene un grupo funcional ¡onlzable.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo funcional ionizable es un grupo amina.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo funcional ionizable es un grupo de ácido carboxíllco.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el monómero es seleccionado del grupo que consiste en ácido acríllco, derivados de ácido acrílico, ácido metacríllco, derivados de ácido metacrílico y las posibles combinaciones de los mismos.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reticulante comprende un agente reticulante etilénicamente ¡nsaturado.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente reticulante comprende N,N- metllenblsacrilamida.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reticulante es biodegradable, haciendo así que el hidrogel resultante sea biodegradable.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción preparada en la etapa A comprende además un porosígeno, de modo que el hidrogel formado en la etapa B tiene partículas de porosígeno dispersas en el mismo, y comprendiendo además el método la etapa de:

retirar el porosígeno del hidrogel para crear poros en el hidrogel.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la mezcla de reacción es preparada en un disolvente y en el que el porosígeno no es soluble en el disolvente, pero sí es soluble en una solución de lavado, siendo dicha solución de lavado usada para retirar el porosígeno del hidrogel.

1. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el porosígeno es seleccionado del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, hielo, sacarosa, bicarbonato de sodio y las posibles combinaciones de los mismos.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el iniciador es un iniciador de reducción/oxidación.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el iniciador de reducción/oxidación comprende /V,/V,/V' A/-tetrametiletilendiamina.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa A comprende:

combinar acrllamlda, acrilato sódico, A/,/\/-met¡lenb¡sacr¡lam¡da, cloruro de sodio y al menos un iniciador seleccionado del grupo de:

/V, /V, /V A/ -t et r a m eti I eti I e n d i a m i n a; persulfato de amonio; y combinaciones de los mismos.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el hidrogel es sensible al pH, de modo que se expande desde su primer volumen hasta su segundo volumen cuando el pH de su entorno aumenta, en el que la etapa C comprende tratar el hidrogel con una solución que tiene un pH inferior al del entorno en el que es Implantado el hidrogel.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa C comprende protonar los grupos químicos presentes en el hidrogel y en el que la posterior desprotonación de dichos grupos químicos hará que el hidrogel se expanda volumétricamente.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa C comprende poner en contacto el hidrogel con

una solución ácida que provoca la protonación de los grupos químicos.

17. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el monómero y/o prepolímero usado/s en la etapa A es radiopaco, produciéndose así la preparación de un hidrogel radiopaco.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción preparada en la etapa A comprende además un material radiopaco, produciéndose así la preparación de un hidrogel radiopaco.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el material radiopaco es seleccionado del grupo que 2 consiste en tantalio, oro, platino y las posibles combinaciones de los mismos.