Hidrogeles poliméricos y el uso médico de los mismos.

Un hidrogel polimérico para usar como un medicamento, en donde dicho hidrogel polimérico comprende un polímero hidrófilo reticulado con un ácido policarboxílico seleccionado de ácidos dicarboxílicos C4-C12,

ácidos tricarboxílicos y ácidos tetracarboxílicos.

Hidrogeles poliméricos y el uso médico de los mismos Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a hidrogeles poliméricos y métodos de preparación de los mismos.

Los hidrogeles poliméricos son polímeros hidrófilos reticulados que son capaces de absorber altas cantidades de agua. En particular, los hidrogeles poliméricos reticulados capaces de absorber una cantidad de agua en exceso de 10 veces su peso seco se definen como "superabsorbentes". Algunos de estos materiales son incluso capaces de absorber más de 1 litro de agua por gramo de polímero seco.

Los retículos o nudos de reticulado, es decir, las uniones físicas o químicas entre las cadenas macromoleculares que forman la red de hidrogel polimérico, garantizan la integridad estructural del sistema polímero-líquido, evitando por un lado la completa solubilización del polímero, y permitiendo por otro lado la retención de la fase acuosa en la malla molecular.

Los hidrogeles poliméricos superabsorbentes que están disponibles actualmente en el mercado se caracterizan no solo por sus marcadas propiedades absorbentes, sino también por su biocompatibilidad, que es probablemente debida al alto contenido en agua, y por encima de todo, por la posibilidad de ajustar sus propiedades de absorción según los estímulos externos. Por consiguiente, dichos hidrogeles poliméricos pueden usarse como materiales inteligentes, por ejemplo para la fabricación de sensores o actuadores para un número de aplicaciones industriales. Además de las aplicaciones normales como núcleos absorbentes en el campo de los productos absorbentes para higiene personal, hay aplicaciones más recientes e innovadoras tal como por ejemplo en el campo biomédico, para el desarrollo de formulaciones de fármacos de liberación controlada, músculos artificiales, sensores, etc., y en la agricultura y horticultura, por ejemplo en dispositivos para la liberación controlada de agua y nutrientes en suelos áridos.

Sin embargo, los hidrogeles poliméricos superabsorbentes normalmente disponibles son casi exclusivamente productos con base acrílica y por tanto no biodegradables.

Dado el creciente interés en los asuntos de protección medioambiental, en los últimos años una gran cantidad de interés se ha enfocado en el desarrollo de materiales superabsorbentes con base de polímeros biodegradables, que tienen propiedades que son similares a las de los compuestos poliacrílicos superabsorbentes tradicionales.

Ejemplos de polímeros biodegradables usados para obtener hidrogeles poliméricos superabsorbentes son derivados de almidón y celulosa.

En 1990 Anbergen y Oppermann [1] propusieron un método para la síntesis de un material superabsorbente hecho totalmente de derivados de celulosa. En particular, usaron hidroxietilcelulosa (HEC) y una sal sódica de carboximetilcelulosa (CMCNa), reticulada químicamente en una disolución básica con divinilsulfona. Sin embargo, las propiedades de absorción de dichos materiales no son altas en comparación con las de los materiales superabsorbentes basados en material acrílico.

En 1996 Espósito y colaboradores [2], estudiando los procesos sintéticos propuestos por Anbergen y Opperman, desarrollaron un método para aumentar las propiedades de absorción del gel, actuando principalmente en las propiedades físicas del material. La idea básica fue la inducción de microporosidad en la estructura polimérica, para así promover la absorción y la retención de agua por capilaridad. Dicha microporosidad se indujo durante la etapa de secado, que se llevó a cabo por inversión de fase en un no disolvente para el polímero, y las propiedades de absorción del material así obtenido fueron marcadamente superiores a las del gel secado al aire.

La CMCNa puede reticularse químicamente con cualquier reactivo que sea bifuncional con respecto a la celulosa. Además de la divinilsulfona usada en el proceso sintético según Anbergen y Opperman, se han usado también epiclorhidrina, formaldehido y diversos diepóxidos como agentes de reticulado. Sin embargo, dichos compuestos son altamente tóxicos en sus estados no reaccionados [3], Algunas carbodiimidas se conocen entre los agentes de reticulado no convencionales. Particularmente, el uso de carbodiimidas para reticular carboximetilcelulosa (CMC) salificada o no salificada se describió en [4], Las carbodiimidas inducen la formación de enlaces éster entre las macromoléculas de celulosa sin participar en los enlaces en sí mismos, en vez de dar lugar a un derivado de urea que tiene toxicidad muy baja [5], Un hidrogel polimérico superabsorbente obtenido reticulando sal sódica de carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa con carbodiimida como agente de reticulado se describe en la solicitud de patente internacional WO 2006/070337 [6],

Sin embargo, la carbodiimida usada como un agente de reticulado en el documento WHO 2006/070337 tiene la desventaja de ser extremadamente cara. Además, durante la reacción de reticulado con CMCNa, esta sustancia se transforma en un derivado de urea ligeramente tóxico, que debe eliminarse durante la etapa de lavado, aumentando así adicionalmente los costes y la complejidad del proceso de producción. Estos inconvenientes son extremadamente desfavorables, particularmente en conexión con las aplicaciones que necesitan producción a gran

escala de los hidrogeles poliméricos y que, por consiguiente, implican altos costes tanto con respecto a la compra de los materiales de partida como con respecto a la eliminación de las sustancias tóxicas que se producen durante la síntesis.

Además, la formación de sustancias que tienen un cierto grado de toxicidad, aunque muy baja, es un factor clave para descartar la posibilidad de usar dichos polímeros en aplicaciones biomédicas y farmacéuticas.

El documento WO 96/02776 describe los hidrogeles poliméricos para usar como una matriz o vehículo de reparto para una molécula biológicamente activa, cuyos hidrogeles se obtienen reticulando hidroxietilcelulosa con ácido cítrico u otros ácidos oli- o tetracarboxílicos.

Compendio de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar hidrogeles poliméricos que superan las desventajas mencionadas anteriormente asociadas con el uso de carbodiimida como un agente de reticulado.

Estos y otros objetos se alcanzan mediante los hidrogeles poliméricos de la invención y el método de preparación de los mismos como se define en esta memoria. Los hidrogeles poliméricos de la invención se basan en el uso de un ácido policarboxílico, tal como ácido cítrico, como el agente de reticulado, y en realizaciones preferidas, también incluyen el uso de un espaciador molecular.

Así, la presente invención proporciona un hidrogel polimérico para usar como un medicamento, en donde dicho hidrogel polimérico comprende un polímero hidrófilo reticulado con un ácido policarboxílico seleccionado de ácidos dicarboxílicos C4-C12, ácidos tricarboxílicos y ácidos tetracarboxílicos.

La invención se refiere, en parte, al descubrimiento de que el reticulado de derivados de celulosa solubles con ácido cítrico (ácido 3-carboxi-3-hidroxi-1,5-pentanod¡o¡co; en adelante designado "CA") da por resultado la formación de hidrogeles poliméricos e hidrogeles poliméricos superabsorbentes. CA se da de forma natural, es no tóxico y disponible en el mercado a bajo coste. Aunque CA se ha presentado como un agente de reticulado para polímeros tales como celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón, en aplicaciones textiles y alimentarias [7-11], en estas aplicaciones se usa CA para reticular y estabilizar adicionalmente fibras insolubles, para proporcionar un tejido con capacidad de recuperación y propiedades mecánicas mejoradas. Sin embargo, el uso de CA para reticular carboxlmetllcelulosa u otros polímeros hidrófilos solubles para preparar hidrogeles poliméricos e hidrogeles poliméricos superabsorbentes no se ha descrito anteriormente.

El método de preparación de un hidrogel polimérico según la presente invención comprende la etapa de reticular una disolución acuosa que comprende un polímero hidrófilo con un ácido policarboxílico, opcionalmente en presencia de un compuesto que funciona como un espaciador molecular.

En un método la disolución acuosa comprende dos o más polímeros hidrófilos, tales como, por ejemplo, polímeros hidroxilados. Por ejemplo, la disolución acuosa puede comprender un primer polímero hidrófilo y un segundo polímero hidrófilo, que pueden estar presentes en las mismas o diferentes cantidades en una base en peso. En una realización, el primer polímero hidrófilo es un polímero iónico y el segundo polímero es un polímero no iónico.

Otro método... [Seguir leyendo]

1. Un hidrogel polimérico para usar como un medicamento, en donde dicho hidrogel polimérico comprende un polímero hidrófilo reticulado con un ácido policarboxílico seleccionado de ácidos dicarboxílicos C4-C12, ácidos tricarboxílicos y ácidos tetracarboxílicos.

2. Un hidrogel polimérico para usar en la reducción de ingesta de calorías en un sujeto que lo necesita, en donde dicho hidrogel polimérico comprende un polímero hidrófilo reticulado con un ácido policarboxílico seleccionado de ácidos dicarboxílicos C4-C12, ácidos tricarboxílicos y ácidos tetracarboxílicos.

3. El uso de un hidrogel polimérico en la fabricación de un medicamento para reducir la ingesta de calorías en un sujeto que lo necesita, en donde dicho hidrogel polimérico comprende un polímero hidrófilo reticulado con un ácido policarboxílico seleccionado de ácidos dicarboxílicos C4-C12, ácidos tricarboxílicos y ácidos tetracarboxílicos.

4. El hidrogel polimérico para usar según la reivindicación 2 en donde dicho hidrogel polimérico es para el uso en el tratamiento de obesidad.

5. El uso del hidrogel polimérico según la reivindicación 3 en donde dicho medicamento es para el tratamiento de obesidad.

6. El hidrogel polimérico para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en donde el ácido policarboxílico se selecciona del grupo que consiste en ácido malónico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido itálico, ácido 0- ftálico, ácido tricarboxílico, ácido piromelítico, ácido 2,3,3,4-bifeniltetracarboxílico, 3,3,4,4-tetracarboxidifeniléter, 2,3,3,4-tetracarboxidifeniléter, ácido 3,3,4,4-benzofenonatetracarboxílico, 2,3,6,7-tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,7- tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,6-tetracarboxinaftaleno, 3,3,4,4-tetracarboxifenilmetano, 2,2-bis(3,4-dicarboxifenil)- propano, ácido butanotetracarboxílico y ácido ciclopentanotetracarboxílico.

7. El hidrogel polimérico para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 o 6 en donde el polímero hidrófilo es un polisacárido, en donde el polímero hidrófilo se selecciona opcionalmente de:

a) el grupo que consiste en alquil C1-C6 celulosas, hidroxialquil Ci-C6 celulosas, hidroxialquil Ci-C6 alquil C1-C6 celulosas, carboximetilcelulosa, almidones, dextranos sustituidos, glucosaminoglicanos y ácidos poliurónicos; o una sal de los mismos; o

b) el grupo que consiste en metilcelulosa, etilcelulosa, n-propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxi-n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; almidón de maíz, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, sulfato de dextrano, fosfato de dextrano, dletllamlnodextrano, heparlna, hialuronano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de heparano, ácido poliglucurónico, ácido pollmanurónlco, ácido poligalacturónico y ácido poliarabínico.

8. El hidrogel polimérico para usar según cualquiera de los reivindicaciones 1, 2, 4, 6 o 7 en donde el polímero hidrófilo es un polímero iónico, en donde el polímero iónico se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en alginato, sulfato de dextrano, carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, ácido hialurónico, ácido poliglucurónico, ácido polimanurónico, ácido poligalacturónico, ácido poliarabínico, sulfato de condroitina, fosfato de dextrano, quitosano y dimetilaminodextrano o una sal de los mismos.

9. El hidrogel polimérico para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 6, 7 o 8 en donde el ácido policarboxílico es ácido cítrico.

10. El hidrogel polimérico para usar según la reivindicación 9, en donde el polímero hidrófilo es carboximetilcelulosa o una sal de la misma, en donde la relación en peso de ácido cítrico a carboximetilcelulosa es opcionalmente 1% a 5%.

11. El hidrogel polimérico para usar según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 en donde el hidrogel polimérico comprende adicionalmente un polímero no iónico, en donde el polímero no iónico se selecciona opcionalmente de:

a) el grupo que consiste en alcohol de polialilo, alcohol de polivinilo, almidones, alquilcelulosas, hidroxialquil Ci-C6 celulosas, hidroxialquil C1-C6 alquil C1-C6 celulosas y alquilcelulosas sustituidas; o

b) el grupo que consiste en almidón de maíz, hidroxipropilalmidón, alquil C1-C6 celulosas, hidroxietilcelulosa, hidroxi- n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa, en donde, opcionalmente, el polímero iónico es carboximetilcelulosa, o una sal de la misma, el ácido policarboxílico es ácido cítrico y el polímero no iónico es hidroxietilcelulosa.

12. El hidrogel polimérico para usar según la reivindicación 1 o 2, en donde el hidrogel polimérico es carboximetilcelulosa, o una sal de la misma, reticulada con ácido cítrico.

13. El uso del hidrogel polimérico según la reivindicación 3 o la reivindicación 5, en donde el ácido policarboxílico se selecciona del grupo que consiste en ácido malónico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido itálico, ácido o-ftálico, ácido isoftálico, ácido m-ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido aconítico, ácido propano-1,2,3- tricarboxílico, ácido piromelítico, ácido 2,3,3,4-bifeniltetracarboxílico, 3,3,4,4-tetracarboxidifeniléter, 2,3,3,4- tetracarboxidifeniléter, ácido 3,3,4,4-benzofenonatetracarboxílico, 2,3,6,7-tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,7- tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,6-tetracarboxinaftaleno, 3,3,4,4-tetracarboxidifenilmetano, 2,2-bis(3,4-dicarboxifenil)- propano, ácido butanotetracarboxílico y ácido ciclopentanotetracarboxílico.

14. El uso del hidrogel polimérico según cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 o 13 en donde el polímero hidrófilo es un polisacárido, en donde el polímero hidrófilo se selecciona opcionalmente de:

a) el grupo que consiste en alquil Ci-C6 celulosas, hidroxialquil C1-C6 celulosas, hidroxialquil Ci-C6 alquil C1-C6 celulosas, carboximetilcelulosa, almidones, dextranos sustituidos, glucosaminoglicanos y ácidos poliurónicos; o una sal de los mismos; o

b) el grupo que consiste en metilcelulosa, etilcelulosa, n-propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxi-n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; almidón de maíz, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, sulfato de dextrano, fosfato de dextrano, dietilaminodextrano, heparina, hialuronano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de heparano, ácido poliglucurónico, ácido polimanurónico, ácido poligalacturónico y ácido poliarabínico.

15. El uso del hidrogel polimérico según cualquiera de las reivindicaciones 3, 5, 13 o 14 en donde el polímero hidrófilo es un polímero iónico, en donde el polímero iónico se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en alginato, sulfato de dextrano, carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, ácido hialurónico, ácido poliglucurónico, ácido polimanurónico, ácido poligalacturónico, ácido poliarabínico, sulfato de condroitina, fosfato de dextrano, quitosano y dimetilaminodextrano o una sal de los mismos.

16. El uso del hidrogel polimérico según cualquiera de los reivindicaciones 3, 5, 13, 14 o 15 en donde el ácido policarboxílico es ácido cítrico.

17. El uso del hidrogel polimérico según la reivindicación 16, en donde el polímero hidrófilo es carboximetilcelulosa o una sal de la misma, en donde la relación de peso de ácido cítrico a carboximetilcelulosa es opcionalmente 1% a

5%.

18. El uso del hidrogel polimérico según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en donde el hidrogel polimérico comprende adicionalmente un polímero no iónico, en donde el polímero no iónico se selecciona opcionalmente de:

a) el grupo que consiste en alcohol de polialilo, alcohol de polivinilo, almidones, alquilcelulosas, hidroxialquil Ci-C6 celulosas, hidroxialquil C1-C6 alquil Ci-C6 celulosas y alquilcelulosas sustituidas; o

b) el grupo que consiste en almidón de maíz, hidroxipropilalmidón, alquil C1-C6 celulosas, hidroxietilcelulosa, hidroxi- n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa, en donde, opcionalmente, el polímero iónico es carboximetilcelulosa o una sal de la misma, el ácido policarboxílico es ácido cítrico y el polímero no iónico es hidroxietilcelulosa.

19. El uso del hidrogel polimérico según la reivindicación 3, en donde el hidrogel polimérico es carboximetilcelulosa, o una sal de la misma, reticulada con ácido cítrico.