HIDROGELES CON ENLACES DE HIDRÓGENO.

[0001] Esta invención se refiere a nuevos materiales de hidrogel que consisten en gelificantes acuosos comprendiendo polímeros hidrofílicos a los se unen de forma covalente unidades de enlaces de hidrógeno de modo que sean reticulados físicamente o de manera no covalente en una forma supramolecular reversible por enlaces de hidrógeno. Como los gelificantes acuosos introducidos son físicamente o de manera covalente no reticulados, los materiales de hidrogel se pueden procesar más fácilmente. Además, se puede controlar más fácilmente el ajuste adecuado de las propiedades de material de dicho hidrogel (por ejemplo resistencia mecánica o elasticidad, comportamiento de degradación). ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ES 2 367 583 T3 [0002] Los hidrogeles se puede caracterizar por redes tridimensionales de cadenas de polímeros que se pueden deformar reversiblemente. Estos absorben solventes polares tales como el agua y se pueden usar por ejemplo en aplicaciones médicas incluyendo transplantes de huesos y adhesivos de tejido, en sistemas de administración de medicamentos, cosméticos, fármacos y en gestión del agua. [0003] Los hidrogeles se pueden producir de forma reticulada o de forma no-reticulada. La reticulación proporciona generalmente viscosidades más altas debido a un aumento aparente o real del peso molecular y frecuentemente produce la formación de geles. [0004] La reticulación se puede conseguir químicamente mediante la formación de enlaces covalentes, o físicamente mediante la formación, por ejemplo, de enlaces de hidrógeno o interacciones iónicas. Obviamente, también puede conseguir la reticulación sea química como físicamente. [0005] La reticulación química de polímeros hidrofílicos es un método general y a menudo aplicado para obtener hidrogeles. Con el fin de poder administrar o tratar estos geles, se disuelven prepolímeros en agua y se polimerizan después para obtener (in situ) la formación del hidrogel. Los procesos de hidrogelificación se basan frecuentemente en el uso de macromonómeros metacrílicos o acrílicos que no son los preferidos en aplicaciones (biomédicas), debido a su toxicidad inherente y a que normalmente requieren un iniciador auxiliar, potencialmente peligroso, para la polimerización. Por otra parte, los hidrogeles reticulados carecen de reversibilidad y se limitan en su comportamiento de degradación, ya que los poli(acrilatos) y poli(metacrilatos) no son biodegradables. Por ejemplo, la patente US 5:410.016 divulga hidrogeles basados en copolímeros de poli(etileno glicol) con poli(DL-lactido) conteniendo funciones de acrilato colgante reticulados in situ. WO 01/44307 divulga hidrogeles basados en alcohol polivinílico modificado con grupos de acrilato y metacrilato reticulados químicamente in situ. Por lo tanto, en ambas patentes un hidrogel reticulado irreversible se obtiene empezando por prepolímeros procesables de agua que contienen grupos reactivos. [0006] Los hidrogeles basados en polímeros naturales, especialmente colágeno, son biocompatibles y principalmente térmicamente reversible (Mooney et al. Chem. Rev. 101, página 1869, 2001). No obstante, las propiedades mecánicas de estos geles son limitadas, y si las hay, son difícilmente ajustables. En particular, la resistencia mecánica en estos materiales es demasiado baja, y frecuentemente se requiere una modificación química adicional para que se vuelva más fuerte. No obstante, esto resulta en una biocompatibilidad reducida y una biodegradación reducida. [0007] US 4.942.035 y US 5.548.035 revelan hidrogeles basados en copolímeros de bloque donde bloques hidrofílicos se alternan con bloques hidrofóbicos. Por ejemplo, US 4,942,035 divulga un copolímero tribloque que consiste en un bloque central de polietileno glicol rodeado por dos bloques de poliéster poli(D,L-láctido-co-glicólido) (proporción en peso de poliéster en PEG de al menos 1), que se preparó y mostró un comportamiento de gelificación en agua. Los hidrogeles son formados por separación de fases del bloque de poliéster hidrofóbico duro, y en consecuencia la cantidad relativa del polímero hidrofóbico necesita ser alta para contrarrestar la hidrofilicidad del bloque de polietileno glicol para garantizar el comportamiento de gelificación. Por lo que se limita el rango de propiedades mecánicas de estos geles - en ejemplos con respecto a la elasticidad - ya que estas propiedades son determinadas principalmente por el bloque duro. [0008] WO99/07343 divulga hidrogeles térmicamente reversibles destinados a ser usados en aplicaciones de suministro de medicamentos basados en un bloque de polietileno glicolhidrofílico y bloques PLLA (ácido poli-L-láctico) hidrofóbicos. La gelificación se determina por la presencia de los bloques cristalinos duros formados por el PLLA. La presencia de los bloques de PLLA cristalinos limita de forma importante las propiedades mecánicas y la biodegradación de estos materiales. [0009] US 6.818.018 divulga hidrogeles que se pueden formar en un mamífero in situ mediante un sistema comprendiendo 2 ES 2 367 583 T3 un primer polímero capaz de formar reticulados físicos y un segundo polímero capaz de formar reticulados químicos. El primer polímero se puede seleccionar a partir de un amplio grupo de materiales incluyendo ionómeros mientras que el segundo polímero se puede seleccionar a partir de prácticamente cualquier material que tenga grupos químicos capaces de formar enlaces covalentes. [0010] US 5.883.211 divulga un hidrogel termo-reversible comprendiendo un copolímero no-reticulado basado en poli(acrilamida) conteniendo hasta seis monómeros diferentes con grupos N-sustituyentes de enlace de hidrógeno. El contenido relativo de estos monómeros con grupos N-sustituyentes de enlace de hidrógeno en el copolímero no-reticulado debe ser superior al 50% para exhibir un comportamiento de gelificación termo-reversible. [0011] En general "química supramolecular" define la química de interacciones cooperativas, físicas o no covalentes, orientadas, múltiples (al menos dos). Por ejemplo, un "polímero supramolecular" es un mineral orgánico que tiene propiedades poliméricas - por ejemplo con respecto a su comportamiento reológico - debido a interacciones fuertes y específicas secundarias entre las diferentes moléculas. Estas interacciones supramoleculares físicas o no covalentes contribuyen sustancialmente a las propiedades del material obtenido. [0012] Polímeros supramoleculares comprendiendo (macro)moléculas que soportan unidades de enlace de hidrógeno pueden tener propiedades de polímeros en masa y en solución, debido a los puentes de hidrógeno entre las moléculas. Sijbesma et al. (véase US 6:320.018 y Science, 278, 1601) han mostrado que en los casos en los que se usa una unidad de enlace (unidad 4H) de hidrógeno cuádruple autocomplementaria, las interacciones físicas entre las moléculas se vuelven tan fuertes que se puede preparar polímeros con propiedades de material ampliamente mejoradas. [0013] Distintos polímeros telequélicos se han modificado con unidades 4H, como descrito por Folmer, B.J.B. et al., Adv. Mater. 2000, Vol. 12, 874, en Hirschberg et al., Macromulecules 1999, Vol. 32, 2696, y en WO 02/46260. No obstante, no se estudió el comportamiento y propiedades en solución acuosa de los polímeros descritos, y lo más probable es que éstos no se disuelvan en agua o tengan poca afinidad con el agua debido a sus esqueletos apolares (por ejemplo, se prepararon poli(etileno butileno)s, polisiloxanos y óxidos de polibutileno). Por otra parte, estos polímeros contienen la unidad 4H sólo en los (dos) terminales de la cadena de polímero, que limitan las propiedades mecánicas de los materiales obtenidos. [0014] Un copolímero de óxido (polímero PEO-PPO) de poli(etileno-propileno) con tres grupos terminales alcohólicos fueron modificados con unidades 4H (véase Lange et al. J. Polym. Sci. A, 1999, 3657 y WO02/098377). El polímero modificado era soluble en solventes orgánicos tales como el cloroformo y THF y se descubrió que la viscosidad del polímero se efectuaba en gran medida gracias a la polaridad del solvente. Por ejemplo, la adición de agua a una solución del polímero producía una reducción importante de la viscosidad debido a la rotura de los enlaces de hidrógeno entre moléculas de polímero y la formación de enlaces de hidrógeno entre moléculas de polímero y moléculas de agua. No obstante, la viscosidad seguía siendo mucho más elevada que la de una solución comprendiendo como referencia un compuesto de bajo peso molecular soportando una unidad 4H. De cualquier manera, debido al contenido relativamente elevado de PPO (63%) del copolímero PEO-PPO, este material, si lo hace, se disolverá difícilmente en agua y los polímeros tampoco son testados en agua. [0015] La patente US 6.803.447, incorporada aquí como referencia para... [Seguir leyendo]

(a) 0.3 - 50.0 % en peso, en base al peso total del hidrogel, de un gelificante acuoso que consiste en un polímero hidrofílico, al cual al menos dos unidades 4H son unidas de manera covalente, donde la unidad 4H tiene la fórmula general (3) o fórmula (4) y tautómeros de los mismos: donde X es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono soportando un sustituyente R 15 donde R1 , R2 , R15 y R3 10 son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1 - C20; (iii) arilo C6 - C12; (iv) alcarilo C7 - C12; 15 (v) alquilarilo C7 - C12; (vi) grupos de poliéster con la fórmula (5) donde R 4 e Y son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo ramificado o lineal C1 - C6, n es 1 a 6 y m es 10 a 100; (vii) grupos alquilo C1 - C10 sustituidos con grupos de ureido 1 a 4 según la fórmula (6) R 5 -NH-C(O)-NH- (6) 25 donde R 5 es seleccionado en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo ramificado o lineal C1 - C6; (viii) grupos de poliéter con la fórmula (7) ES 2 367 583 T3 donde R 6 , R 7 e Y son seleccionados independientemente en el grupo que consisten en hidrógeno y alquilo 30 ramificado o lineal C1 - C6 y o es 10 a 100 y 14 donde la unidad 4H se conecta a un esqueleto de polímero por medio de R 1 , R 2 y/o R 3 (de modo que R 1 , R 2 o R 3 representan un enlace directo) con los otros grupos R representando independientemente una cadena lateral según (i) - (viii); (b) 50.0 a 99.7 % en peso de agua, en base al peso total del hidrogel; y 5 (c) menos de 8 % en peso de otro solvente polar, calculado en base al peso total del hidrogel. 2. Hidrogel según la reivindicación 1, donde 2 a 50 unidades 4H son unidas de forma covalente al polímero hidrofílico. 3. Hidrogel según la reivindicación 1, donde el gelificante acuoso se puede obtener mediante la funcionalización de un 10 homopolímero hidrofílico o de un copolímero hidrofílico con unidades 4H, donde el homopolímero hidrofílico y el copolímero hidrofílico son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en polímeros multifuncionales con una multitud de grupos terminales a los que las unidades 4H se pueden injertar de forma covalente, los polímeros telequélicos, polímeros de estrella funcionales, polímeros funcionales (hiper)ramificados y polímeros funcionales dendríticos, que tienen una multitud de grupos terminales funcionales a los que las unidades 15 4H se pueden unir de manera covalente. 4. Hidrogel según la reivindicación 3, donde el gelificante acuoso tiene un peso molecular medio en número de 1200 a 1 000 000. 5. Hidrogel según la reivindicación 1, donde el gelificante acuoso es un copolímero de bloque, donde el polímero hidrofílico es alternado con la unidad 4H. 6. Hidrogel según la reivindicación 5, donde el gelificante acuoso tiene un peso molecular medio en número de 1200 a 100 000. 7. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero hidrofílico se obtiene a partir de polímeros obtenibles por (co)polimerización de monómeros de vinilo, los monómeros de vinilo siendo seleccionados en el grupo que consiste en: (a) monómeros según la fórmula (8) donde R 8 es seleccionado independientemente en el grupo que consiste en: (i) OH; (ii) alcoxi ramificado o lineal C1 - C12, opcionalmente sustituido por 1 a 6 grupos hidroxi; (iii) amida según la fórmula -N(R 10 )2 donde R 10 puede ser hidrógeno o alquilo ramificado o lineal C1 - C6, 35 opcionalmente sustituido por 1 a 6 grupos hidroxi; (iv) sal amónica según la fórmula -[N(R 10 )3]+X - , donde R 10 es tal como definido en (iii) y X es un átomo de halógeno; y (v) un grupo según la fórmula (9) ES 2 367 583 T3 donde R 10 es tal como definido en (iii) y p es 1 a 50 y q = 2 o 3 y donde R 9 es hidrógeno o metilo; (b) éter de vinilo y alquilo ramificado o lineal C1 - C12; (c) alcohol de vinilo; 5 (d) -alquenileno -sulfonato C2 - C12 con un catión de metal alcalino-térreo o un catión de metal alcalino; (e) sulfonato de vinilarilo C7 - C12 según la fórmula (10) donde R 10 es tal como definido en (iii) y M es un metal alcalino-térreo o un catión de metal alcalino; (f) CH2 =CH-R 11 , donde R 11 es seleccionado en el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, 10 pirazinilo, pirimidinilo, pirrolidilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinoleínilo, isoquinoleínilo, ftalizinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, pirrolidonilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperacinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfinilo, isoxazolilo, furazinilo, e isotiazolilo; (g) CH2 =CH-O-C(O)R 12 , donde R 12 es seleccionado en el grupo que consiste en alquilo ramificado o lineal C1 - C6; 15 (h) CH2 =CH-CH2 OR 13 , donde R 13 es seleccionado en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo ramificado o lineal C1 - C6; y (i) lactamas de N-vinilo según la fórmula (11) donde R 13 es tal como definido en (h) y R es 2 a 6. 8. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero hidrofílico se obtiene a partir de polímeros de poli(etileno óxido) con grupos terminales OH según la fórmula (12): Z-[(CH 2 CH 2 O) r -H] s ES 2 367 583 T3 (12) donde Z representa la molécula de núcleo, R se encuentra en el intervalo de 4 a 50 y s en el intervalo de 2 a 30. 9. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero hidrofílico es seleccionado en el grupo que consiste en polietileno glicol con grupos terminales OH o poli(etileno-co-propileno) glicol - aleatorio o de bloque - que poseen grupos terminales OH según la fórmula (13): 16 donde R 14 es hidrógeno o metilo y t es 20 a 100. ES 2 367 583 T3 10. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero hidrofílico es seleccionado en el 5 grupo que consiste en polietileno glicol con grupos terminales OH o poli(etileno-co-propileno) glicol - aleatorio o de bloque - que posee grupos terminales OH según la fórmula (13) y donde el polímero hidrofílico es seleccionado adicionalmente en el grupo que consiste en poliésteres y copoliésteres con grupos terminales OH, o policarbonatos y copolicarbonatos con grupos terminales OH, o poliortoésteres con grupos terminales OH. 11. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el hidrogel comprende un compuesto biológica o farmacéuticamente activo o una especie bioactiva. 12. Uso del hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en composiciones cosméticas, farmacéuticas o biomédicas. 17