Hidrogel cohesivo monofásico biodegradable.

Hidrogel cohesivo monofásico biodegradable caracterizado porque:

- está constituido por una mezcla homogénea de x polímeros escogidos entre los polisacáridos idénticos o diferentes, reticulados independientemente el uno del otro bajo forma de hidrogel monofásico, antes de su interpenetración por mezcla íntima generando unas uniones entre cadenas débiles entre los polímeros, siendo dichos polímeros reticulados insolubles en agua y miscibles entre sí, y

- estando x comprendido entre 2 y 5,

- siendo los x polímeros reticulados indisociables el uno del otro,

- poseyendo los x polímeros unos grados de reticulación diferentes, o

- poseyendo los x polímeros unos grados de reticulación idénticos y pesos moleculares diferentes.

HIDROGEL COHESIVO MONOFÁSICO BIODEGRADABLE

La invención se refiere al campo de los hidrogeles biodegradables

reticulados que poseen aplicaciones en estética, por ejemplo o en medicina.

Entre las aplicaciones estéticas se citará por ejemplo, al relleno de las arrugas pequeñas, arrugas y defectos de la piel y el aumento de los volúmenes.

Entre las aplicaciones médicas se hará mención, por ejemplo, a la 10 inyección periuretral para el tratamiento de la incontinencia urinaria por

insuficiencia esfinteriana, la inyección postquirúrgica para evitar las adherencias peritoneales, en particular; la inyección para la sustitución de fluidos biológicos deficientes (en las articulaciones, en particular para sustituir el líquido sinovial deficiente), y la inyección después de una cirugía de presbicia por incisiones 15 esclerales con láser.

En todas estas aplicaciones los hidrogeles utilizados deben presentar unas propiedades optimizadas en términos de permanencia in vivo, de reología y, en términos de viscosidad para garantizar una buena « ¡nyectabilidad », siendo aplicados estos hidrogeles por inyección con ayuda de agujas de 20 tamaños variables dependiendo de las aplicaciones, pero que deben ser lo más finas posibles con el fin de minimizar las reacciones después de la inyección.

La optimización de estas diferentes propiedades conduce a unos compromisos que a menudo son poco satisfactorios, ya que en ocasiones son incompatibles. En efecto, con el fin de aumentar la permanencia in vivo, es 25 conveniente aumentar el grado de reticulación, pero aumentando el grado de reticulación, la « ¡nyectabilidad » disminuye necesariamente.

Se han propuesto numerosas soluciones y entre éstas se citará a las composiciones a base de partículas permanentes o muy lentamente biodegradables dispersadas en un vector de inyección, por ejemplo las 30 partículas de PMMA (polimetacrilato de metilo) en un gel de colágeno (Artecoll), las partículas de hidrogel acrílico en un gel de hialuronato sódico reticulado (Dermalive, Dermadeep), las partículas de ácido poliláctico o polilactida (PLA) en un vector acuoso (New Fill, Sculptra, siendo reabsorbido el PLA en 1 a 4 años en función del tamaño de las partículas).

Estos implantes están sujetos a controversia como consecuencia de los

potenciales efectos secundarios debidos a las partículas sólidas, en particular si

ellas no son redondas y si tienen un carácter permanente. Entre las complicaciones catalogadas se pueden mencionar las inflamaciones, los edemas y los granulomas.

Del mismo modo se pueden citar los implantes biodegradables a base de polisacáridos reticulados o no, esencialmente a base de hialuronato sódico.

Para salvar estos inconvenientes, en la mayoría de los documentos de la técnica anterior, por ejemplo en la solicitud FR2865737 presentada por ANTEIS SA o en la patente FR2861734 presentada por CORNEAL Industrie SA, los productos descritos se obtienen por una reticulación llevada a cabo mediante una mezcla de polímeros con el fin de obtener unas mezclas que presentan las propiedades deseadas de remanencia in vivo, de reología y de viscosidad.

Otra solución es recurrir a las redes de polímeros de interpenetrados IPN (Red de Polímero de Interpenetración) o redes de polímeros semiinterpenetrados (semi IPN) que permiten optimizar las propiedades y obtener unas composiciones que presentan las propiedades pretendidas, tal como, por ejemplo, en la solicitud WO 2005/061611 presentada por INNOMED que describe unas composiciones de redes semiinterpenetradas de polisacáridos obtenidas por reticulación de al menos un polisacárido en presencia de al menos un otro polisacárido que no está sometido a una reticulación, o en la patente de Estados Unidos N° US 6 224 893 presentada por el MIT (Instituto de Tecnología de Massachusetts) que describe unas composiciones formadas por al menos dos polisacáridos que son reticulados a continuación, por ejemplo por irradiación, siendo los polímeros reticulados independientemente los unos de los otros, pero siendo interpenetrados para formar las IPN.

Del mismo modo se han propuesto unas composiciones bifásicas inyectables. La solicitud de patente FR2733427 describe unas composiciones que comprenden una fase continua y una fase dispersada constituida por fragmentos insolubles de un hidrogel. La fase continua acuosa actúa como vehículo para la inyección de los fragmentos de la fase dispersada.

Sin embargo, estas diferentes soluciones no son completamente satisfactorias.

Al tratarse de geles bifásicos, los inconvenientes en términos de reacciones secundarias se han descrito en la bibliografía, y su nivel de inyectabilidad es irregular como resultado del tamaño de las partículas que puede ser de difícil controlar.

Además, los principales mecanismos implicados en la degradación de los

geles de polisacáridos reticulados son esencialmente surfácicos y aleatorios, que son aún más pronunciados con respecto a los productos bifásicos que presentan una superficie de degradación más importante.

Al tratarse de productos obtenidos mediante la puesta en práctica de una reticulación en una mezcla como las que se describen en la solicitud FR 2 865 737 ó FR 2 861 734 o las IPN o semi IPN, aunque su monofase absoluta o la interpenetración de las redes garanticen una buena remanencia in vivo y poca o ninguna reacción secundaria, no permiten aportar una solución satisfactoria, ya que la puesta en práctica de las reacciones de reticulación en ocasiones selectivas en las mezclas, en particular de polímeros naturales, presenta unas dificultades técnicas debido, por ejemplo, a las variaciones en el peso molecular. Estos productos no permiten garantizar la perfecta reproducibilidad de las propiedades físicas de un lote a otro, dando lugar a una industrialización difícil.

La presente invención permite resolver estos diferentes inconvenientes.

La presente invención consiste en un hidrogel cohesivo monofásico biodegradable según la reivindicación 1.

La cohesión y el carácter monofásico de un gel según la invención se entienden a partir de la propiedad de dicho gel para conservar su estabilidad y su unidad sin posibilidad de separación de ios geles constitutivos.

Se entiende por mezcla una yuxtaposición de x polímeros sin creación de enlace covalente entre ellos. Debido al hecho de la presencia de agrupamientos polares y del medio acuoso se crean unas interacciones entre los diferentes polímeros; siendo estas interacciones del tipo de uniones débiles de baja energía haciendo intervenir unas fuerzas tales como, por ejemplo los puentes de hidrógeno intermoleculares, incluso los enlaces iónicos.

La mezcla así obtenida presenta unas propiedades comparables a las de las IPN sin ser una IPN en el sentido de la definición de la IUPAC; excluyendo en efecto esa definición las mezclas de redes previamente reticuladas. Sin embargo, aquí los geles previamente reticulados y cohesivos se mezclan íntimamente, generando unas uniones entre cadenas débiles entre sí.

Se vuelven indisociables el uno del otro, generando de este modo una red de geles reticulados entrelazados cuya cohesión es similar a la de las IPN.

Un producto tal presenta las ventajas de las redes IPN sin los inconvenientes de la puesta en práctica de estas últimas y hace posible, en virtud de la utilización de un grado de reticulación diferente para cada gel

constituyente (o idéntico si los geles tienen pesos moleculares muy diferentes) para crear unas redes más o menos densas antes de su hidratación final y después de la mezcla para obtener un producto cuyas propiedades Teológicas se podrán « ajustar » mediante la medida de las propiedades de los diferentes geles constituyentes antes de la mezcla.

Las reacciones de reticulación pueden así ser puestas en práctica sobre los polímeros aislados evitando de este modo los problemas de selectividad.

La puesta en práctica es así facilitada y permite responder a las exigencias finales durante el uso de productos naturales cuyas propiedades, en particular el peso molecular, pueden variar de un lote al otro.

Además, la puesta en práctica de las condiciones de reticulación es simple, estando cada gel reticulado independientemente el uno del otro.

La mezcla obtenida de este modo combinará las ventajas de cada uno de los diferentes geles constituyentes minimizando sus inconvenientes sin provocar los efectos secundarios observados con el uso de las composiciones a base de partículas.

Se observará una optimización y una sinergia en las propiedades resultantes tanto en términos de inyectabilidad como en términos... [Seguir leyendo]

1. Hidrogel cohesivo monofásico biodegradable caracterizado porque:

- está constituido por una mezcla homogénea de x polímeros escogidos entre los polisacáridos idénticos o diferentes, reticulados independientemente el uno del otro bajo forma de hidrogel monofásico, antes de su interpenetración por mezcla íntima generando unas uniones entre cadenas débiles entre los polímeros, siendo dichos polímeros reticulados insolubles en agua y miscibles entre sí, y

- estando x comprendido entre 2 y 5,

- siendo los x polímeros reticulados indisociables el uno del otro,

- poseyendo los x polímeros unos grados de reticulación diferentes, o

- poseyendo los x polímeros unos grados de reticulación idénticos y pesos moleculares diferentes.

2. Hidrogel de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque:

- los x polímeros presentan unas tasas de reticulación diferentes, presentando al menos uno de los x polímeros un grado de reticulación x1 y presentando al menos uno de los x polímeros un grado de reticulación x2, siendo x1 mayor o igual que x2; o

- presentando los x polímeros unos grados de reticulación idénticos y unos pesos moleculares diferentes.

3. Hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque los polisacáridos son escogidos entre el grupo constituido por el ácido hialurónico, el queratano, la heparina, la celulosa y los derivados de celulosa, el ácido algínico, el xantano, el carragenano, el quitosano y la condroitina y sus sales biológicamente aceptables.

4. Hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:

- los x polisacáridos son escogidos entre el grupo constituido por el ácido hialurónico y sus sales biológicamente aceptables; o

- al menos uno de los x polisacáridos es escogido entre el grupo constituido por los derivados de celulosa y sus sales biológicamente aceptables; o

- al menos uno de los x polisacáridos es escogido entre el grupo

constituido por la condroitina y sus sales biológicamente aceptables; o

- al menos uno de los x polisacáridos es escogido entre el grupo

constituido por el quitosano y sus sales biológicamente aceptables.

5. Hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque x es igual a 2.

6. Hidrogel de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque:

- el primero de los x polímeros es ácido hialurónico y el segundo es escogido entre el grupo constituido por el sulfato de condroitina y sus sales, el quitosano y sus sales y derivados, los derivados de celulosa y sus sales y los ácidos algínicos ; o

- el primero de los x polisacáridos es escogido entre el grupo constituido por el ácido hialurónico y sus sales, los derivados de celulosa y sus sales y el xantano y el segundo es escogido entre el grupo constituido por el sulfato de condroitina y sus sales, el quitosano y sus sales y derivados, los derivados de celulosa y sus sales y los ácidos algínicos.

7. Hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque puede comprender uno o varios principio(s) activo(s) escogido(s) entre los antioxidantes, los antisépticos, los antiinflamatorios y los anestésicos locales solos o en combinación.

8. Hidrogel de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque:

- los antioxidantes son escogidos entre el manitol y el sorbitol, solo o en combinación; o

- el anestesiante local es la lidocaína.

9. Procedimiento para la preparación de un hidrogel cohesivo monofásico biodegradable de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende al menos las etapas de:

- reticulación de un primer polímero independientemente del otro con un grado de reticulación x1,

- reticulación de un segundo polímero independientemente del otro con un grado de reticulación x2.

- interpenetración por mezcla íntima de los dos polímeros,

- hidratación,

- interpenetración final por mezcla final después de la hidratación.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende x etapas de reticulación de los x polímeros independientemente los unos de los otros antes de la mezcla de los x polímeros reticulados.

11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 10,

caracterizado porque las reticulaciones son efectuadas por acción de un agente reticulante polifuncional escogido entre el grupo de los compuestos epoxi b¡ o poli funcionales, de la divinil sulfona, de las carbodiimidas o del formaldehído.

12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 11,

caracterizado porque los agentes reticulantes puestos en práctica en las etapas de reticulación son idénticos o diferentes.

13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 12,

caracterizado porque el grado de reticulación x1 es superior o igual al grado de reticulación x2.

14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 13,

caracterizado porque los grados de reticulación están comprendidos entre 0,02 y 0,4, preferentemente entre 0,08 y 0,2.

15. Uso de un hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la formulación de una composición de viscosuplementación o para la formulación de una composición para el relleno de las arrugas.

16. Kit que comprende un hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, envasado en jeringa esterilizada.

DOCUMENTOS INDICADOS EN LA DESCRIPCIÓN

En la lista de documentos indicados por el solicitante se ha recogido exclusivamente para información del lector, y no es parte constituyente del documento de patente europeo. Ha sido recopilada con el mayor cuidado; sin embargo, la EPO no asume ninguna responsabilidad por posibles errores u omisiones.

Documentos de patente indicados en la descripción

FR 2865737 [0009] [0015]

FR 2861734 [0009] [0015] [0102]

WO 2005061611 A [0010]

US 6224893 B [0010]

FR 2733427 [0011]

US 4582865 A [0063]

US 4716154 A [0063]

GB 2151244 A [0063] WO 200046253 A [0064] EP 0466300 A [0106]