HIDROGEL DE CARBOXIALQUILAMIDA DE QUITOSANO, PREPARACIÓN DEL MISMO Y USO COSMÉTICO Y DERMATOLÓGICO DEL MISMO.

Hidrogel de carboxialquilamida de quitosano, caracterizado por el hecho de que presenta un valor de pH próximo al de la piel,

comprendido entre 6,5 y 7,2, y por el hecho de que dicha carboxialquilamida de quitosano está constituida por del 40% al 90% en moles, de preferencia del 50% al 80% en moles, y en particular del 50% al 75% en moles, con respecto al número total de motivos (A) y (B), de motivos de N-carboxialquilamida de Dglucosamina de fórmula (I) (motivos (A)) en la que n representa un número entero que va de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4, y en particular igual a 2, o una sal de adición de una base fisiológicamente aceptable del mismo, del 60% al 10% en moles, de preferencia del 50% al 20% en moles, en particular del 50% al 25% en moles, con respecto al número total de motivos (A) y (B), de motivos de D-glucosamina protonados de fórmula (II) (motivos (B)) en la que R representa un residuo alquilo C1-4, y del 5% al 15% en moles, con respecto al número total de motivos (A), (B) y (C), de motivos de N-acetil-Dglucosamina (motivos (C))

La presente invención se refiere a un hidrogel tixotrópico de carboxialquilamida de quitosano destinado al tratamiento cosmético y dermatológico de quemaduras cutáneas.

La quitina es, con la celulosa, uno de los polímeros naturales más extendidos. Se obtiene, por ejemplo, a partir del exoesqueleto de ciertos crustáceos e insectos. La quitina está constituida por motivos de N-5 acetilglucosamina unidos entre sí mediante enlaces beta-1,4. El quitosano es el producto de la desacetilación por hidrólisis de la quitina, convirtiendo esta hidrólisis al menos una parte de los motivos de N-acetilglucosamina en motivos de glucosamina. Se ha acordado de manera general designar mediante el término “quitosano” la quitina que presenta una tasa de desacetilación superior al 50%. La desacetilación de la quitina aumenta generalmente la solubilidad en agua del polímero, pero esta solubilización se vuelve entonces dependiente del pH, dicho de otra 10 manera, el quitosano que presenta una tasa de desacetilación elevada sólo es soluble en medio ácido, generalmente a un pH inferior a 6, cuando una fracción suficiente de sus funciones amina están protonadas.

La excelente biocompatibilidad de estos dos polímeros y la biodegradabilidad de la quitina y, en menor medida, del quitosano se conocen desde hace mucho tiempo. Se han descrito además las propiedades bacteriostáticas y fungistáticas de estos polímeros. Por otra parte, se ha puesto de manifiesto su poder de activación 15 de la cicatrización de lesiones cutáneas crónicas o agudas, superficiales (epidérmicas) o profundas, es decir que afectan a la dermis.

Así, la solicitud de patente francesa FR 2 736 835 da a conocer un apósito para heridas crónicas a base de quitina que tiene una tasa de desacetilación como mucho igual al 40%. Este apósito se presenta en forma de un hidrogel transparente relativamente rígido. 20

La solicitud internacional WO 03/068281 da a conocer un apósito, que no es a base de quitina, sino a base de quitosano que tiene una tasa de desacetilación al menos igual al 60%, de preferencia comprendida entre el 94% y el 98%. Este apósito también se presenta en forma de una placa de un grosor comprendido entre 1 mm y 10 mm, eventualmente inmovilizada sobre un soporte, que tiene un comportamiento mecánico suficiente para poder manipularse y ponerse sobre la herida que va a protegerse y tratarse. 25

Finalmente, la patente US 6 124 273 da a conocer un hidrogel a base de quitina reticulada que contiene un principio activo, en particular una proteína, destinado a liberarse hacia la herida.

La presente invención tiene por objetivo sacar partido de las propiedades cicatrizantes conocidas del quitosano pero no en forma de un apósito a base de hidrogel relativamente rígido según lo descrito en los documentos del estado de la técnica anteriores, sino en forma de un producto de uso más fácil, susceptible de 30 aplicarse sencillamente, como una crema o pomada, si es necesario sobre zonas relativamente grandes de la piel. Un uso de este tipo permite un uso del quitosano no solamente como apósito para uso médico, sino también para el tratamiento cosmético de quemaduras ligeras superficiales, debidas por ejemplo a una exposición prolongada al sol.

Por tanto, el solicitante se ha fijado como objetivo desarrollar un hidrogel de quitosano tixotrópico, es decir un gel físico (por contraposición a un gel químico con puntos de reticulación por unión covalente) que, en reposo, 35 tiene la consistencia de un gel, pero que, cuando se somete a fuerzas de cizallamiento, presenta una viscosidad suficientemente baja para poder extenderse fácilmente sobre grandes superficies de la piel. Este hidrogel deberá tener un pH relativamente próximo al de la piel, de preferencia comprendido entre 6,5 y 7,2. En efecto, aunque los valores de pH fuera de esta zona son completamente compatibles con una aplicación sobre la piel sana, el solicitante ha constatado que sólo se obtiene el alivio rápido y eficaz del dolor provocado por las quemaduras, 40 superficiales o profundas, a costa de un ajuste del pH del producto en un intervalo próximo al de la piel.

El solicitante se ha encontrado entonces con el problema de la solubilidad insuficiente del quitosano débilmente acetilado en este intervalo de pH. En efecto, durante la neutralización de una disolución ácida de quitosano, se forma un precipitado a un pH de aproximadamente 5 a 6 y se muestra imposible la preparación de un hidrogel tixotrópico. 45

La presente invención se basa en el descubrimiento de que es posible preparar un hidrogel tixotrópico, que tiene la consistencia de una crema o pomada, que presenta un pH próximo al de la piel (pH = 6,9) convirtiendo al menos el 40%, de preferencia al menos el 50% de las funciones amina de los motivos de glucosamina de un quitosano que tiene una tasa de desacetilación de al menos el 85%, en funciones COOH haciéndolas reaccionar con un anhídrido de un diácido carboxílico apropiado. 50

La presente invención tiene, por consiguiente, por objeto un hidrogel tixotrópico de carboxialquilamida de quitosano, caracterizado por el hecho de que presenta un valor de pH próximo al de la piel, comprendido entre 6,5 y 7,2, de preferencia entre 6,8 y 7,0, y por el hecho de que dicha carboxialquilamida de quitosano está constituida por

 del 40% al 90% en moles, de preferencia del 50% al 80% en moles, y en particular del 50% al 75% en moles, con respecto al número total de motivos (A) y (B), de motivos de N-carboxialquilamida de D-glucosamina de fórmula (I) (motivos (A))

en la que n representa un número entero que va de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4, y en particular igual a 2, o 5 una sal de adición de una base fisiológicamente aceptable del mismo,

 del 60% al 10% en moles, de preferencia del 50% al 20% en moles, en particular del 50% al 25% en moles, con respecto al número total de motivos (A) y (B), de motivos de D-glucosamina protonados de fórmula (II) (motivos (B))

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en la que R representa un residuo alquilo C1-4, y

 del 5% al 15% en moles, con respecto al número total de motivos (A), (B) y (C), de motivos de N-acetil-D-glucosamina (motivos (C)).

Como se indicó anteriormente, un hidrogel de este tipo debe ser tixotrópico, es decir tener una viscosidad que, en ausencia de fuerzas de cizallamiento, tiende a infinito, es decir el gel no fluye o lo hace muy lentamente. 15 Cuando se somete a fuerzas de cizallamiento, por ejemplo cuando se extiende sobre la piel, su viscosidad disminuye. La viscosidad Brookfield del gel tixotrópico de la presente invención, medida por medio de un viscosímetro Brookfield (aguja n.º 4, 30 - 60 revoluciones/minuto, 20ºC) está comprendida de preferencia entre 200 centipoises y 8000 centipoises, en particular entre 300 centipoises y 1000 centipoises.

El quitosano que forma el hidrogel de la presente invención es por tanto una sal de adición de ácido de un 20 producto de acetilación de quitosano mediante un anhídrido de un diácido carboxílico C3-10. El ácido utilizado para acidificar las funciones amina del quitosano que no ha reaccionado con el anhídrido es un ácido orgánico de fórmula RCOOH en la que R representa un grupo alquilo C1-4. De preferencia el ácido orgánico utilizado para esta acidificación es el ácido acético, es decir R representa un grupo metilo. Este ácido se utiliza generalmente durante la disolución de quitosano en agua antes de la reacción con el anhídrido de ácido y la neutralización de la 25

carboxialquilamida de quitosano obtenida como producto de reacción.

Para obtener un hidrogel de una consistencia apropiada, la concentración de la carboxialquilamida de quitosano está comprendida de preferencia entre el 0,5 y el 3% en peso, en particular entre el 1% y el 2% en peso. Una concentración inferior al 0,5% proporcionará generalmente un gel demasiado poco viscoso que fluye, incluso en ausencia de fuerzas de cizallamiento, mientras que una concentración superior al 3% en peso conduce a geles 5 demasiado rígidos del tipo de los descritos en los documentos FR 2 736 835 y WO 03/068281, y que no se prestan a una extensión sencilla sobre zonas importantes de la piel.

Los contenidos apropiados en carboxialquilamida de quitosano indicados anteriormente dependen por supuesto de la masa molecular media de los derivados de quitosano utilizados. Cuanto más importante es la masa del...

1. Hidrogel de carboxialquilamida de quitosano, caracterizado por el hecho de que presenta un valor de pH próximo al de la piel, comprendido entre 6,5 y 7,2, y por el hecho de que dicha carboxialquilamida de quitosano está constituida por

 del 40% al 90% en moles, de preferencia del 50% al 80% en moles, y en particular del 50% al 75% en 5 moles, con respecto al número total de motivos (A) y (B), de motivos de N-carboxialquilamida de D-glucosamina de fórmula (I) (motivos (A))

en la que n representa un número entero que va de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4, y en particular igual a 2, o una sal de adición de una base fisiológicamente aceptable del mismo, 10

 del 60% al 10% en moles, de preferencia del 50% al 20% en moles, en particular del 50% al 25% en moles, con respecto al número total de motivos (A) y (B), de motivos de D-glucosamina protonados de fórmula (II) (motivos (B))

en la que R representa un residuo alquilo C1-4, y 15

 del 5% al 15% en moles, con respecto al número total de motivos (A), (B) y (C), de motivos de N-acetil-D-glucosamina (motivos (C)).

2. Hidrogel según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R representa un grupo metilo.

3. Hidrogel según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que presenta un pH comprendido entre 6,8 y 7,0. 20

4. Hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la concentración de carboxialquilamida de quitosano está comprendida entre el 0,5 y el 3% en peso, de preferencia entre el 1% y el 2% en peso.

5. Hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que

contiene además del 0,1% al 40% en peso, de preferencia del 0,1% al 20% en peso, de al menos un poliol, de preferencia de glicerol.

6. Hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que contiene además un extracto hidroglicerinado de Calendula officinales.

7. Hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que es 5 estéril.

8. Hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que se acondiciona en forma de una dosis unitaria.

9. Procedimiento de preparación de un hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que comprende las etapas sucesivas siguientes 10

 preparar una disolución acuosa ácida de un quitosano que presenta una tasa de desacetilación comprendida entre el 85% y el 95%, presentando dicha disolución un pH comprendido entre 4,5 y 5,5 obtenido mediante adición de un ácido orgánico de fórmula R-COOH, en la que R representa un grupo alquilo C1-4, de preferencia un grupo metilo,

 hacer reaccionar la sal de adición de ácido del quitosano en disolución acuosa así obtenida con 0,5 15 moles a 1 mol, por mol de motivos de D-glucosamina (motivos (B)), de un anhídrido de un diácido orgánico de fórmula HOOC-(CH2)n-COOH en la que n representa un número entero comprendido entre 1 y 8, de preferencia entre 1 y 4 y en particular igual a 2, después

 ajustar el pH de la disolución de reacción así obtenida mediante adición de una base fisiológicamente aceptable hasta un valor comprendido entre 6,5 y 7,2. 20

10. Uso de un hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento cosmético de quemaduras de primer grado y de quemaduras superficiales no supurantes de segundo grado mediante aplicación de dicho hidrogel sobre la zona de la quemadura.

11. Producto anhidro a base de carboxialquilamida de quitosano obtenido mediante deshidratación del hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, eligiéndose el procedimiento de deshidratación de 25 preferencia de liofilización y secado por pulverización.

12. Producto anhidro según la reivindicación 11, como medicamento, de preferencia como medicamento destinado al tratamiento de quemaduras profundas supurantes de segundo grado o de quemaduras de tercer grado.

13. Producto anhidro según la reivindicación 11, como dispositivo médico, de preferencia destinado al 30 tratamiento de quemaduras profundas supurantes de segundo grado o de quemaduras de tercer grado.

14. Composición dermatológica que contiene un producto anhidro según la reivindicación 11.

15. Composición cosmética que contiene un producto anhidro según la reivindicación 11.