Hexahidrocromeno[3,4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT).
Un compuesto que tiene la estructura de fórmula II**Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
R3 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)alcoxi (C1- C6), CO-alquilo (C1-C6), CONH-alquilo (C1-C6), CO2-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2NH-alquilo (C1-C6), CO-arilo (C6-C10), CONH-arilo (C6-C10), CO2-arilo (C6-C10), SO2-arilo (C6-C10), SO2NH-arilo (C6-C10), arilo (C6- C10), alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), CO-cicloalquilo (C3-C10), CONH-cicloalquilo (C3-C10), CO2- cicloalquilo (C3-C10), SO2-cicloalquilo (C3-C10), SO2NH-cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), CO-alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), CONH-alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), CO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), SO2-alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), SO2NH-alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), CONH-alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), CO-alquil (C1- C6)heterocicloalquilo (C2-C9), CO2-alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), SO2-alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), SO2NH-alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9), CO-heteroarilo (C5-C9), CONH30 heteroarilo (C5-C9), CO2-heteroarilo (C5-C9), SO2-heteroarilo (C5-C9), SO2NH-heteroarilo (C5-C9), alquil (C1- C6)heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), CONH-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), SO2-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), SO2NH-alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y a condición de que heteroarilo (C5-C9) no sea 1,3,4-triazol opcionalmente sustituido en cualquiera de alquil (C1- C6)heteroarilo (C5-C9), CO-alquil (C1-C6)-heteroarilo (C5-C9), CONH-alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9) y CO2- alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9);
Y es CH2 o O;
X está ausente, O, NR4 o alquilo (C1-C4);
R4 es H o alquilo (C1-C6);
m es 1 ó 2; y
Z está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10), alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1- C6)heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
Z es NR8R9 en la que R8 y R9 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10) , a l q u i l ( C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), en el que cualquiera de los anteriores, con la excepción de H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y a condición de que R8 y R9 no sean ambos H; o
R8 y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2-C9) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
en los que dichos sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C4), COOH, formilo, acilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1- C6), OH, aminoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), NO2, CN, NH2, mono- o di-alquil (C1-C6)amino, oxo, arilo (C6-C10), alquil (C1-C6)arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), alcoxi (C1-C6)arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C9), heteroariloxi (C5-C9), alquil (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), alcoxi (C1-C6)heteroarilo (C5-C9), alcoxi (C1-C6)carbonilo, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquil (C3-C10)alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), heterocicloalquiloxi (C2-C9), alquil (C1-C6)heterocicloalquilo (C2-C9), alcoxi (C1- C6)heterocicloalquilo (C2-C9), alquil (C1-C6)alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1-C6)sulfinilo, alquil (C1-C6)sulfonilo, mono- y di-alquil (C1-C6)aminocarbonilo, aciltio (C1-C6) y aciloxi (C1-C6).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/060938.
Solicitante: CEPHALON, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 41 Moores Road Frazer, Pennsylvania 19355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WANG, YI, MORTON, GEORGE C., ALLWEIN,SHAWN P, ROSSE,GERARD C.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- C07D491/052 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › teniendo el ciclo que contiene el oxígeno seis miembros.
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Fragmento de la descripción:
Hexahidrocromeno[3, 4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT) DESCRIPCIÓN Resumen La presente solicitud se refiere a compuestos tricíclicos de fórmula II:
que incluyen todas las formas estereoisoméricas y todas las mezclas de formas estereoisoméricas de estos compuestos.
La presente solicitud se refiere además a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II y a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II.
Los compuestos de fórmula II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar afecciones, trastornos y enfermedades que están directa o indirectamente controladas, mediadas, afectadas o influidas por uno o más de los miembros de la familia de los receptores de serotonina (5-HT) , tales como, por ejemplo, los receptores 5-HT6 y 5-HT7.
Los compuestos de fórmula II son ligandos de receptores 5-HT6 y son, por tanto, útiles en el tratamiento de diversas afecciones, trastornos o enfermedades tales como aquellas relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) y el tubo gastrointestinal (GI) .
Debe entenderse que los títulos de las secciones usados en la presente solicitud son solo para fines de indexación y búsqueda y no deben interpretarse de ningún modo como limitantes.
Antecedentes La serotonina participa en varias afecciones, trastornos y enfermedades que se originan en el sistema nerviosocentral. Éstas incluyen afecciones, trastornos y enfermedades relacionadas con el estado de ánimo, función cognitiva, sueño, alimentación, dolor, depresión, ansiedad, esquizofrenia, y otros estados corporales. La serotonina también desempeña una función importante en sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal en el que se ha encontrado que media en una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.
La superfamilia de los receptores de serotonina (5-HT) incluye 7 clases (5-HT1-5-HT7) que engloban 14 subclases humanas que modulan los efectos del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) . El receptor de 5-HT6 es el último receptor de serotonina en ser identificado por clonación molecular tanto en ratas como en seres humanos. Mol. Pharmacol, 1993, 43, 320-327; J Neurochem, 1996, 66, 47-56. El receptor de 5-HT6 humano es un polipéptido de 440 aminoácidos con siete dominios transmembrana que está de acuerdo con la estructura de un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) . Hay aproximadamente el 89 % de homología de secuencias entre receptores 5-HT6 en ser humano y rata y la distribución relativa de ARNm de receptor de 5-HT6 en el cerebro también parece ser similar. Juntas, estas observaciones sugieren que la rata es un modelo apropiado para predecir la farmacología de ligandos de receptores 5-HT6 en seres humanos.
El receptor de 5-HT6 está principalmente presente en el sistema nervioso central y participa en la actividad neuronal glutamatérgica y colinérgica. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord, 2004, 3, 59-79. Se ha encontrado que el bloqueo de la función de receptores 5-HT6 aumenta la neurotransmisión mediada por acetilcolina (ACh) y glutamato, y potencia los procesos cognitivos. También se ha mostrado que varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos se unen al receptor de 5-HT6 con alta afinidad. Esta unión puede ser un factor contribuyente al perfil terapéutico de estos fármacos. La actividad del receptor de 5-HT6 también se ha ligado a estados generalizados de tensión y ansiedad. Life Sciences, 1998, 62, 1473-1477. Tomados conjuntamente, estos estudios y observaciones sugieren
que los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6 pueden ser útiles para el tratamiento de diversas afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) tales como enfermedades cognitivas, enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedad y depresión. Otras afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el SNC que pueden afectarse modulando la actividad del receptor 5-HT6 incluyen trastornos del sueño/de la vigilia, además de nocicepción, es decir, los procesos neurales de codificación y procesamiento de estímulos perjudiciales.
También se ha mostrado que el receptor 5-HT6 desempeña una función en afecciones, trastornos o enfermedades que se refieren a la ingesta de alimentos o consumo de alimentos, tales como, por ejemplo, anorexia, caquexia y
obesidad. Véase, por ejemplo, Drug Discover y Today, 2006, 11, 283-299. También se cree que el receptor 5-HT6 participa en afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el tubo gastrointestinal (GI) , tales como síndrome del intestino irritable y trastorno funcional del intestino.
Dado el amplio espectro de los efectos fisiológicos que están mediados por la serotonina, hay un gran interés en identificar y desarrollar compuestos que afecten los sistemas serotonérgicos, que incluyen aquellas afecciones, trastornos o enfermedades que están directa o indirectamente mediadas, controladas, afectadas o influidas por el receptor 5-HT6. Los compuestos que tienen una afinidad por, interaccionan con, estimulan o inhiben el receptor 5-HT6 se denominan comúnmente ligandos de 5-HT6. Se desvelan hexahidro-1H-benz[e]indoles con afinidad por un receptor 5-HT para el tratamiento de esquizofrenia, depresión y trastornos relacionados en J. Med. Chem, 1994,
37 (17) , 2735-2753.
La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6, es decir, ligandos de 5-HT6, que pueden ser útiles como principios activos en preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de ciertas afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (CNS) tales como trastornos de 25 la memoria, ansiedad, epilepsia, migraña, ataques de pánico, depresión, trastorno bipolar, trastornos obsesivoscompulsivos, trastornos de la cognición/cognitivos, deterioro cognitivo leve (DCL) , demencia senil, psicosis, esquizofrenia, ADHD/ADD; o para el tratamiento de dolor que incluye dolor neuropático y dolor crónico; traumatismo craneoencefálico o lesión; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica 30 (ELA) o esclerosis múltiple; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con la adicción y/o abstinencia de sustancias tales como narcóticos, etanol (alcoholismo) , nicotina y/o benzodiazepinas; trastornos del sueño/de la vigilia; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades gastrointestinales (GI) tales como síndrome del intestino irritable (SII) , trastorno funcional del intestino; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con comportamientos de la alimentación o consumo de alimentos tales como anorexia, caquexia y obesidad.
Estos compuestos también pueden ser útiles para la mejora de la cognición (potenciamiento cognitivo) y/o mejora de la memoria en sujetos por lo demás sanos.
Descripción detallada Lo siguiente proporciona detalles adicionales de los compuestos de fórmula I, compuestos de fórmulas II a V, además de diversas especies y más realizaciones específicas de las mismas, productos intermedios y otros compuestos de interés.
Como se usa en el presente documento, debe entenderse que el término “compuesto (s) de fórmula I” incluye compuestos de fórmulas II a V, a menos que se establezca expresamente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, debe entenderse que el término “compuesto (s) ”, si se usa por sí mismo o 50 en combinación con cualquier fórmula, incluye todos los estereoisómeros, todas las mezclas de estereoisómeros y todas las sales de tales compuestos, estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros, a menos que se establezca expresamente lo contrario. Por consiguiente, el uso de la expresión “compuesto (s) de fórmula I o sales de los mismos” se refiere a e incluye compuestos de fórmulas I a fórmula V, todos los estereoisómeros, todas las mezclas de estereoisómeros, y todas las sales de tales compuestos, estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros. Este 55 entendimiento se extiende a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que emplean o comprenden uno o más compuestos de fórmula I.
En la presente solicitud se describen compuestos de fórmula I:
y sales de los mismos en la que:
R1 en cada aparición está seleccionado independientemente de H, halógeno, CN, NO2, NR5R6, COR5, CO2R5, CONR5, NCOR5, alquilo (C1-C6)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula II
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R3 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , CO-alquilo (C1-C6) , CONH-alquilo (C1-C6) , CO2-alquilo (C1-C6) , SO2-alquilo (C1-C6) , SO2NH-alquilo (C1-C6) , CO-arilo (C6-C10) , CONH-arilo (C6-C10) , CO2-arilo (C6-C10) , SO2-arilo (C6-C10) , SO2NH-arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , CO-cicloalquilo (C3-C10) , CONH-cicloalquilo (C3-C10) , CO2cicloalquilo (C3-C10) , SO2-cicloalquilo (C3-C10) , SO2NH-cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , CO-alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , CONH-alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , CO2-alquil (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C10) , SO2-alquil (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C10) , SO2NH-alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , CONH-alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , CO-alquil (C1C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , CO2-alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , SO2-alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , SO2NH-alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , heteroarilo (C5-C9) , CO-heteroarilo (C5-C9) , CONHheteroarilo (C5-C9) , CO2-heteroarilo (C5-C9) , SO2-heteroarilo (C5-C9) , SO2NH-heteroarilo (C5-C9) , alquil (C1C6) heteroarilo (C5-C9) , CO-alquil (C1-C6) -heteroarilo (C5-C9) , CONH-alquil (C1-C6) -heteroarilo (C5-C9) , SO2-alquil (C1-C6) -heteroarilo (C5-C9) , SO2NH-alquil (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) y CO2-alquil (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y a condición de que heteroarilo (C5-C9) no sea 1, 3, 4-triazol opcionalmente sustituido en cualquiera de alquil (C1C6) heteroarilo (C5-C9) , CO-alquil (C1-C6) -heteroarilo (C5-C9) , CONH-alquil (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) y CO2alquil (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) ; Y es CH2 o O; X está ausente, O, NR4 o alquilo (C1-C4) ; R4 es H o alquilo (C1-C6) ; m es 1ó2; y Z está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1C6) heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z es NR8R9 en la que R8 y R9 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores, con la excepción de H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y a condición de que R8 y R9 no sean ambos H; o R8 y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo de heterocicloalquilo (C2-C9) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y en los que dichos sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C4) , COOH, formilo, acilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , OH, aminoalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , NO2, CN, NH2, mono-o di-alquil (C1-C6) amino, oxo, arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , ariloxi (C6-C10) , alcoxi (C1-C6) arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C9) , heteroariloxi (C5-C9) , alquil (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) , alcoxi (C1-C6) heteroarilo (C5-C9) , alcoxi (C1-C6) carbonilo, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquiloxi (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) alcoxi (C1-C6) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , heterocicloalquiloxi (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , alcoxi (C1C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) alcoxi (C1-C6) carbonilo, alquil (C1-C6) sulfinilo, alquil (C1-C6) sulfonilo, mono-y di-alquil (C1-C6) aminocarbonilo, aciltio (C1-C6) y aciloxi (C1-C6) .
2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Z está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1C6) heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R3 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) alcoxi (C1-C6) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Z es arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con entre uno o más sustituyentes.
X está ausente; R3 está seleccionado de H, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) alcoxi (C1- C6) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) ,
heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y Z está seleccionado de cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C9) , alquil (C1-C6) heterocicloalquilo (C2-C9) , arilo (C6-C10) , alquil (C1-C6) arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C9) y alquil (C1C6) heteroarilo (C5-C9) , en el que cualquiera de los anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
6. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos de la memoria, ansiedad, epilepsia, migraña, ataques de pánico, depresión, trastorno bipolar, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos de la cognición/cognitivos, deterioro cognitivo leve (DCL) , demencia senil, psicosis, esquizofrenia, ADHD/ADD; dolor que incluye dolor neuropático y dolor crónico; traumatismo craneoencefálico o lesión; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple; la adicción y/o abstinencia de sustancias tales como narcóticos, etanol (alcoholismo) , nicotina y/o benzodiazepinas; trastornos del sueño/de la vigilia; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades gastrointestinales (GI) tales como síndrome del intestino irritable (SII) , trastorno funcional del intestino; o para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con comportamientos de la alimentación o consumo de alimentos tales como anorexia,
caquexia y obesidad.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ADHD/ADD, deterioro cognitivo leve (DCL) o trastornos del sueño/de la vigilia.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o esclerosis múltiple.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 50 para su uso en la mejora de la cognición o memoria.
11. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II que comprende la etapa de:
en la que Hal es bromo o yodo, y V es metoxi o H; y en la que PG indica un grupo protector.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11 que comprende la etapa de:
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