Heterociclos azabicíclicos como moduladores de los receptores de cannabinoides.

Un compuesto según la Fórmula Ia:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus estereoisómeros,

en la que:

Ar1 es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo, alcoxilo y haloalcoxilo; Ar2 es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo, alcoxilo y haloalcoxilo; R1 es alquilo, en el que el grupo alquilo está sustituido bien con un grupo -OR4 o un grupo -NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo pueden estar cada uno sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo y alcoxilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y fosfatos; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que forma anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros.

Heterociclos azabicíclicos como moduladores de los receptores de cannabinoides La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/869.933 presentada el 14 de diciembre de 2006.

Los compuestos de la presente invención demuestran una combinación inesperada de una alta actividad agonista inversa hacia CB-1 y una semivida canina corta o tienen una mayor solubilidad acuosa de > 1 !g/ml alcanzada mediante la combinación de Ar1, Ar2 y R1 apropiados. Los compuestos de la presente invención tienen preferentemente valores de Ki en CB-1 de 0, 5nM-20nM con valores de semivida canina de < 50 h o tienen una mayor solubilidad acuosa de > 1 !g/ml.

Antecedentes El delta-9-tetrahidrocannabinol o Delta-9 THC, el principal componente activo de Cannabis sativa (marihuana) , forma parte de una gran familia de compuestos lipófilos (i.e., cannabinoides) que median efectos fisiológicos y psicotrópicos entre los que se incluyen la regulación del apetito, la inmunosupresión, la analgesia, la inflamación, la emesis, la anti-nocicepción, la sedación y la presión intraocular. Otros miembros de la familia de los cannabinoides incluyen los ligandos endógenos (derivados de ácido araquidónico) , anandamida, 2-araquidonil-glicerol y 2-araquidonil-glicerol-éter. Los cannabinoides funcionan mediante la unión selectiva con y la activación de los receptores de cannabinoides acoplados a la proteína G. Se han clonado dos tipos de receptores de cannabinoides, que incluyen CB-1 (L. A. Matsuda, et al., Nature, 346, 561-564 (1990) ) y CB-2 (S. Munro, et al., Nature, 365, 61-65 (1993) ) . El receptor CB-1 se expresa a un nivel elevado en los sistemas nerviosos central y periférico (M. Glass, et al., “Neuroscience”, 77, 299-318 (1997) ) , mientras que el receptor CB-2 se expresa a un nivel elevado en el tejido inmune, particularmente, en el bazo y las amígdalas. El receptor CB-2 también se expresa en otras células del sistema inmune tales como las células linfoides (S. Galiegue, et al., Eur J Biochem, 232, 54-61 (1995) ) . La activación de agonistas de los receptores de cannabinoides provoca la inhibición de la acumulación de AMPc, la estimulación de la actividad MAP quinasa y el cierre de los canales del calcio.

Existen pruebas contundentes de que los cannabinoides regulan el apetito. La estimulación de la actividad de CB-1 mediante anandamida o Delta-9 THC produce un aumento de la ingesta de alimentos y un aumento del peso en múltiples especies, incluyendo los seres humanos (Williams y Kirkham, Psychopharm., 143, 315-317 (1999) ) . Se produce la desactivación genética de CB-1 en ratones hipofágicos y delgados en comparación con los ratones de la misma camada de tipo natural (DiMarzo, et al., Nature, 410, 822-825 (2001) ) . Los estudios publicados con antagonistas de moléculas pequeñas de CB-1 han demostrado una disminución de la ingesta de alimentos y del peso corporal en ratas (Trillou, et. al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003) ) . La administración crónica del antagonista de CB-1 AM-251 durante dos semanas produjo una reducción sustancial del peso corporal y una disminución de la masa de tejido adiposo (Hildebrandt, et. al., Eur. J. Pharm, 462, 125-132 (2003) ) . Existen múltiples estudios que han analizado el efecto anoréxico del antagonista de CB-1 de Sanofi, SR-141716 (Rowland, et. al., Pyschopharm., 159, 111-116 (2001) ; Colombo, et. al., Life Sci., 63, 113-117 (1998) ) . Hay al menos dos antagonistas de CB-1 en ensayos clínicos para la regulación del apetito, el SR-141716 de Sanofi y el SLV-319 de Solvay. Los datos publicados de la fase IIb revelan que el SR-141716 redujo en función de la dosis el peso corporal en sujetos humanos durante un periodo de ensayo de 16 semanas. También se ha observado que los antagonistas de CB-1 potencian el abandono del hábito de fumar. En la reunión informativa de Sanofi-Synthelabo celebrada en septiembre de 2002, se presentaron los datos clínicos de la fase II sobre el abandono del hábito de fumar. Estos datos mostraron que el 30, 2 % de los pacientes tratados con la dosis más elevada de SR-141716 se abstuvieron de fumar cigarrillos en comparación con el 14, 8 % de los tratados con placebo.

El documento WO 2005/063762 revela heterociclos azabicíclicos que funcionan como moduladores de los receptores de cannabinoides de fórmula (I) :

R5

en la que puede ser O, siendo m un enlace doble y siendo n un enlace simple, i.e. [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3, 6-dionas.

Definiciones Las siguientes definiciones se aplican a los términos y a las expresiones usadas a lo largo de la presente memoria a no ser que, en casos específicos, se establezca lo contrario.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” indica cadenas de hidrocarburo ramificadas o no ramificadas que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente, de 1 a 12 carbonos, y más preferentemente, de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo y similares. Además, los grupos alquilo, según lo definido en la presente memoria, pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales unidos comúnmente a dichas cadenas, tales como, pero sin limitación, hidroxilo, halo, haloalquilo, mercapto o tio, ciano, alquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carbalcoílo, carboxamido, carbonilo, alquenilo, alquinilo, nitro, amino, alcoxilo, ariloxilo, arilalquiloxilo, heteroariloxilo, amido, -OPO3H, -OSO3H y similares, formando grupos alquilo, tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares.

A no ser que se indique lo contrario, el término “cicloalquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen uno o más enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, agregados o fusionados, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferentemente, de 3 a 10 carbonos, formando el anillo y pudiendo estar fusionados a 1 ó 2 anillos aromáticos según lo descrito para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, Además, cualquier cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxilo, haloalquiloxilo, hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquier sustituyente alquilo.

El término "cicloalquilalquilo", como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo según lo definido anteriormente que tienen un sustituyente de cicloalquilo, en los que dichos grupos “cicloalquilo” y/o “alquilo” pueden estar opcionalmente sustituidos según lo definido anteriormente.

A no ser que se indique lo contrario, el término “arilo”, como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la parte del anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos más fusionados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, por ejemplo Además, "arilo", según lo definido en la presente memoria, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera del resto de compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la Fórmula Ia:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus estereoisómeros, en la que:

Ar1 es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo, alcoxilo y haloalcoxilo; Ar2 es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo, alcoxilo y haloalcoxilo; R1 es alquilo, en el que el grupo alquilo está sustituido bien con un grupo -OR4 o un grupo -NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo pueden estar cada uno sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo y alcoxilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y fosfatos; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que forma anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxilo, trifluorometoxilo y difluorometoxilo; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxilo, trifluorometoxilo y difluorometoxilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo y está sustituido bien con un grupo -OR4 o un grupo -NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo y 3-piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxilo y etoxilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, -PO3Na2 y -PO3HNa; R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo, en el que el metilo y el etilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R5 y R6 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo que forma un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 es un grupo metilo, etilo o isopropilo que está sustituido con un grupo -OR4 o -NR5R6; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo y fosfato; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que tiene 1 nitrógeno y el resto de los miembros del anillo son carbono.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-piridinilo y 3-piridinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, ciano e hidroximetilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Ar1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con metilo, trifluorometilo, cloro, fluoro o ciano; Ar2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con metilo, metoxilo, trifluorometilo, cloro, fluoro o ciano;

R1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2OR4, -CH (CH3) OR4, -C (CH3) 2OR4, -CH2CH2OR4, -CH2NR5R6, -CH (CH3) NR5R6 y -C (CH3) 2NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo y 3-piridilo, en el que el fenilo, 2-piridilo y 3-piridilo puede estar cada uno sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxilo y etoxilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo y -P (O) (OH) 2; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) fenilo sustituido con ciano;

(b) piridilo sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo y trifluorometilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cianofenilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 4-trifluorometil-3-piridilo, 2-metil-4-trifluorometil-3-piridilo, 2-etil-4-trifluorometil-3-piridilo y 2-isopropil-4-trifluorometil-3-piridilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 is -P (O) (OH) (ONa) o -P (O) (ONa) 2.

9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Ar1 está sustituido y se selecciona del grupo que consiste en 4-clorofenilo, 4-cianofenilo y 4-fluorofenilo; Ar2 está sustituido y se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2OR4, -CH (CH3) OR4, -C (CH3) 2OR4, -CH2CH2OR4, -CH2NR5R6, -CH (CH3) NR5R6 y -C (CH3) 2NR5R6; R2 está sustituido y se selecciona del grupo que consiste en 4-cianofenilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 4trifluorometil-3-piridilo, 2-metil-4-trifluorometil-3-piridilo, 4, 4'-difluorociclohexilo, 4-trifluorometil-ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, 3-trifluorometil-isoxazolilo, 4-trifluorometil-fenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -P (O) (OH) 2; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un agente terapéutico adicional.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como agente activo en un procedimiento para tratar la obesidad.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como agente activo en un procedimiento para efectuar la reducción del hábito de fumar.

14. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

15. Un compuesto según la reivindicación 14 seleccionado del grupo que consiste en: