GRANO O GRÁNULO POROSO DE IMPLANTE.

Implante con efectos antiinflamatorios o antibacterianos, o ambos,

estando destinado el implante para implantación en el cuerpo humano o en el cuerpo de un animal, comprendiendo el implante un conjunto de granos o gránulos porosos en el que los granos o gránulos porosos - comprenden titanio, uno o más óxidos de titanio o aleaciones de titanio y poseen una capa de óxido de tiranio sobre sus superficies; - tienen una longitud media desde un lado al lado opuesto, a través de un centro geométrico, desde 200 μm y hasta 5 mm: - tienen una superficie específica media de al menos 0,15 m 2 /g según el método BET

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un implante, en la forma de al menos un grano o gránulo, con efectos antiinflamatorios o antibacterianos, o ambos, cuyo implante está destinado a implantación en el cuerpo humano o en el cuerpo de un animal.

Antecedentes de la invención

Es sabido que las operaciones y las lesiones en el cuerpo frecuentemente ocasionan inflamación y/o infecciones, lo que es también el caso en lo que respecta a implantaciones, en especial en lo referente al tejido óseo, por ejemplo, las articulaciones de las caderas y las aplicaciones dentales.

Cuando el titanio se expone al aire o al agua, se forma espontáneamente una capa de óxido. Esta capa de óxido formada espontáneamente tiene un grosor de 4-10 mm y consiste principalmente en TiO2, Ti(IV), con cantidades menores de Ti(III) y Ti(II) presentes en el óxido (véase las referencias bibliográficas 1, 3 y 4).

Los efectos antiinflamatorios y antibacterianos del titanio están basados en las propiedades químicas del TiO2 en su superficie, y pueden actuar de varios modos diferentes, todos ellos relacionados con la superficie específica expuesta. Como se ha indicado anteriormente (referencia 2), el TiO2 posee la capacidad de limpiar directamente las especies de oxígeno reactivas (ROS). Un mecanismo posible es mediante un conjunto de reacciones catalíticas redox que ha sido sugerido por la ruptura de peróxido de hidrógeno, superóxidos y peroxinitritos sobre superficies de dióxido de titanio (referencias 2 y 5):

-

2TiO2 + 2 O2 + 2 H+  Ti2O3 + 2 O2 + H2O (1 a) 2 TiO2 + H2O2  Ti2O3 + O2 + H2O (1 b) Ti2O3 + OONO  2 TiO2 + NO2 (2 a) Ti2O3 + H2O2  2 TiO2 + H2O (2 b)

De especial interés en lo que respecta a los efectos antibacterianos del titanio, es la posibilidad de que el TiO2 puede reaccionar también directamente con H2O2 y formar un gel de peroxi-Ti, TiOOH(H2O)n, sobre la superficie del óxido. Medidas de SER (resonancia de espín electrónico) han puesto de manifiesto asimismo que en el gel de peroxi-Ti se encuentran presentes radicales superóxido, lo que indica o bien captación de superóxido en el gel o bien reacción directa entre el superóxido y el Ti(IV) del gel de peroxi-Ti (referencias 5-7).

Complejos similares al gel de peroxi-Ti podrían formarse también entre el TiO2 y un peroxinitrito. Recientemente se ha indicado que el ácido peroxinitroso, la forma protonada de peroxinitrito (pKa = 6,8), forma un complejo similar al gel de peroxi-Ti con el Ti(IV) en condiciones ácidas (referencia 8). Además, el tinte azul encontrado a veces en el tejido que rodea a implantes de titanio sugiere que el Ti(IV) reacciona con ROS y forma complejos estables de Ti(III) (véase la referencia 9). También se ha indicado que el grosor de la capa de óxido de titanio sobre los implantes, aumenta con el tiempo in vivo (referencia 10), los que sugiere que el Ti metálico podría actuar como un sumidero de especies de oxígeno. Todas estas reacciones podrían estar implicadas en la ruptura directa de ROS que ocurre sobre la superficie del TiO2, y en el efecto antiinflamatorio asociado.

Se ha indicado que el titanio (que es titanio metálico con una capa superficial de óxido de titanio) reduce la inflamación (Overgaard, Danuelsen et al., 1998) y también que es menos susceptible a infecciones que otros materiales (Johansson, Lindgren et al., 1999). Existen también informes que describen propiedades únicas del titanio debido a sus interacciones químicas con especies de oxígeno reactivas (ROS). Se ha indicado que la propiedad catalítica del titanio está relacionada con el óxido de titanio sobre la superficie, presente sobre superficies compuestas solamente de óxido de titanio (Sahlinet al., 2006). Tal propiedad catalítica está descrita, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. No. 2005074602 otorgada a Bjursten et al., y también en la generación de compuestos de peroxi-titanio (Tengvall, Elwing et al., 1989; Tengvall, Lundstrom et al., 1989) con propiedades antiinflamatorias (Larsson, Persson et al., 2004) y bactericidas (Tengvall, Homsten et al., 1990). Las propiedades beneficiosas anteriores del titanio parecen estar ligadas, por tanto, a su interacción química con un medio ambiente de tejido vivo.

Para referencias de implantes en que podría usarse titanio, el documento US 5.015.256 (Bruce et al) describe medios y un método para fijar una prótesis alargada, tal como el tallo de una prótesis femoral, a un tejido vivo que define una cavidad en la que una longitud de la prótesis es recibida con un espacio vacío al límite de la cavidad. Esencialmente el espacio vacío total ha sido llenado con granos de un material biocompatible, sueltos pero empaquetados, cuyos granos están entrelazados. Como ejemplo de material granular se cita el titanio, y se establece que los granos son irregulares, esencialmente no elásticos y, preferiblemente, porosos, diciéndose que esta última propiedad favorece el desarrollo del tejido óseo que ha crecido desde la pared del hueso. El entrelazamiento de los granos ha sido conseguido haciendo vibrar el tallo en un lecho de granos alojados en dicha cavidad y mediante una insuflación final sobre el tallo.

El documento WO00/64504 (Bruce et al) describe un cuerpo poroso biocompatible, plástico o esencialmente no elástico, tal como un grano, con porosidad continua que interconecta las aberturas de las cavidades y los pasadizos, teniendo una anchura de > de aproximadamente 50 m para el tejido óseo. Se dice que el término “continua” significa una porosidad que permite que el tejido óseo crezca a través del cuerpo poroso. El cuerpo poroso puede ser de titanio.

Una desventaja de las invenciones según los documentos US 5.015.256 y WO00/64504 es el hecho de que los granos según estas invenciones no están optimizados con respecto a los efectos antiinflamatorios y/o antibacterianos. En efecto, los documentos US 5.015.266 y WO00/64504 no indican nada con respecto a cualesquiera efectos posibles antiinflamatorios y/o antibacterianos.

La presente invención pretende resolver este problema proporcionando un grano o gránulo con efecto antiinflamatorio y/o antibacteriano intensificado.

Resumen de la invención

Un objeto de la presente invención es, por tanto, proporcionar un implante, tal como un grano o gránulo, con una superficie específica muy alta y por ello con efectos antiinflamatorios y antibacterianos, intensificados con respecto a los granos y cuerpos de titanio según el estado de la técnica.

Este objeto se consigue mediante un implante con efectos antiinflamatorios o antibacterianos, o ambos, cuyo implante esta destinado a implantación en el cuerpo humano o en el cuerpo de un animal, cuyo implante comprende al menos un grano o gránulo poroso, en el que el al menos un grano o gránulo poroso

- comprende titanio, uno o más óxidos de titanio o aleaciones de titanio y tiene sobre su superficie una capa de óxido de titanio;

- posee una longitud media desde un lado al lado opuesto, a través de un centro geométrico, desde 200 m hasta 5 mm;

- tiene una superficie específica media de al menos 0,15 m2/g según el método BET.

Más adelante se explica con mayor detalle el método BET, pero en primer lugar se explicará otro método más simplificado de cálculo de la superficie específica, cuyo método ha sido utilizado también en los experimentos.

Métodos empleados para evaluar el volumen medio de los poros, el diámetro medio de los poro y la superficie específica

Porosimetría de introducción de mercurio

Un líquido no humectante tal como el mercurio (Hg) no llena espontáneamente los poros de una muestra debido a que la energía libre de la superficie de la muestra/líquido humectante, es mayor que la energía libre de la superficie de la muestra/gas. Sin embargo, la aplicación de presión puede impulsar a un líquido no humectante hacia los poros de una muestra, viniendo dada la presión diferencial requerida para impulsar a un líquido no humectante hacia un poro por la expresión:

P = - 4  cos /D, en la que

P = presión diferencial  = tensión superficial del líquido no humectante  = ángulo de contacto del líquido no humectante con la muestra D = diámetro del poro.

A medida que aumenta la presión sobre el penetrómetro lleno, el mercurio... [Seguir leyendo]

1. Implante con efectos antiinflamatorios o antibacterianos, o ambos, estando destinado el implante para implantación en el cuerpo humano o en el cuerpo de un animal, comprendiendo el implante un conjunto de granos o gránulos porosos en el que los granos o gránulos porosos

- comprenden titanio, uno o más óxidos de titanio o aleaciones de titanio y poseen una capa de óxido de tiranio sobre sus superficies;

- tienen una longitud media desde un lado al lado opuesto, a través de un centro geométrico, desde 200 m y hasta 5 mm:

- tienen una superficie específica media de al menos 0,15 m2/g según el método BET.

2. Implante según la reivindicación 1, en el que los granos o gránulos porosos tienen una longitud media desde un lado al lado opuesto, a través de un centro geométrico, de al menos 200 m y hasta 2 mm.

3. Implante según la reivindicación 1 ó 2, en el que los granos o gránulos porosos han sido tratados con al menos un compuesto de flúor, ácidos fluorados, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso, un compuesto peróxido excogido entre el grupo que consiste en peróxido de hidrógeno (H2O2) y peróxidos orgánicos, o ácidos oxálicos, o una de sus combinaciones, o ha sido erosionado en seco con gases fluorados o clorados.

4. Implante según la reivindicación 3, en el que el compuesto de flúor es cualquier tipo de ácido fluorado, ácido fluorhídrico en combinación con ácido nítrico, fluoruro amónico, bifluoruro amónico (asimismo en combinación con ácido nítrico), o fluoruro de hidrógeno (HF).

5. Implante según la reivindicación 3 ó 4, en el que la concentración es desde 0,05 a 1,0% para ácidos fluorados, desde 0,5 a 30,0 % para peróxidos de hidrógeno y desde 0,2 a 20,0 % para ácidos oxálicos.

6. Implante según la reivindicación 5, en el que la concentración es, aproximadamente, 0,2% para ácidos fluorados, aproximadamente 30,0 % para peróxidos de hidrógeno y aproximadamente 10% para ácidos oxálicos.

7. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que los granos o gránulos porosos han sido oxidados mediante tratamiento por calor en atmósfera oxidante, a temperaturas entre 20 y 1000ºC, y/o mediante un procedimiento operatorio electroquímico.

8. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que los granos o gránulos porosos han sido oxidados anódicamente usando erosíón por arco eléctrico para aumentar la superficie específica.

9. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido producidos por un procedimiento de erosión por arco eléctrico, en el que los granos o gránulos porosos han sido puestos en contacto con un ánodo usando una estructura flexible semejante a una red o a una esponja porosa.

10. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido provistos con nanotubos de óxido de titanio mediante un tratamiento preliminar sobre sus superficies que implica oxidación anódica.

11. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido provistos con nanotubos de óxido de titanio mediante un tratamiento preliminar sobre sus superficies que implica oxidación anódica, en el seno de una disolución electrolítica que comprende ácido fluorhídrico (HF), fluoruro potásico (KF), fluoruro sódico (NaF), glicerina, (NH4)2SO4, o (NH4)F, o una de sus combinaciones.

12. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido tratados por calor en atmósfera inerte o en vacío, a una temperatura de 500ºC o superior, pero inferior al punto de fusión del titanio, uno o más óxidos de titanio o de aleación de titanio.

13. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido tratados con HF o H2O2 y tienen una superficie específica media de al menos 0,25 m2/g según el método BET.

14. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido tratados con HF y tienen una superficie específica media de al menos 0,40 m2/g según el método BET.

15. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido oxidados, poseen sobre sus superficies una capa de óxido de titanio con un grosos sustancial de al menos 500 nm. y son amarillentos o blanquecinos.

16. Implante según la reivindicación 15, en el que los granos o gránulos porosos están provistos, al menos parcialmente, de una capa externa de titanio o de aleación de titanio, que tiene un grosor en el intervalo de 30-500 nm.

17. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido oxidados y tienen una superficie específica media de al menos 0,40 m2/g según el método BET.

18. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los granos o gránulos porosos han sido tratados por radiación UV de una longitud de onda  de 200-500 nm.

19. Implante según la reivindicación 18, en el que la radiación UV tiene una longitud de onda  de 250-350 nm.

20. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos una sustancia, cuya sustancia es biológicamente activa, ha sido introducida llenando los poros de los granos o gránulos porosos y/o está unida a la superficie de los granos o gránulos porosos.

21. Implante según la reivindicacón 20 en el que la al menos una sustancia, comprende antibióticos, factores que favorecen el crecimiento o regeneración tisular, o una de sus combinaciones.

22. Implante según la reivindicación 20, en el que la al menos una sustancia, es un factor morfógeno óseo, andronato, alfa-cetoglutarato, simvastatina, gentamicina o colágeno sintético de tipo I, o una de sus combinaciones.

23. Implante según la reivindicación 21, en el que la al menos una sustancia, es, al menos, una sustancia activa del esmalte, cuya sustancia activa del esmalte es matriz del esmalte, derivados de la matriz del esmalte o proteínas de la matriz del esmalte, o sus combinaciones.

24. Implante según la reivindicación 23, en el que la al menos una sustancia activa del esmalte está seleccionada entre el grupo que consiste en un creador del esmalte, amelogeninas, no amelogeninas, no amelogeninas ricas en prolina, amelinas (ameloblastina, sheathlina), tuftelinas, proteínas del penacho del esmalte, proteínas salivares, DSP, DSPP, sus derivados y sus combinaciones, y sus mezclas.

25. Implante según la reivindicación 23 ó 24, en el que la al menos una sustancia activa del esmalte está mezclada con alginato de propilenglicol (PGA).

26. Implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el implante está mezclado adicionalmente con al menos un vehículo fluido.

27. Implante según la reivindicación 26, en el que el al menos un vehículo fluido está escogido entre el grupo que consiste en NaCl (aq.), ácido hialurónico, PEG, alginato de propilenglicol (PGA) gel de peroxi-titanio, metilcelulosa, carbometilcelulosa, dextrano, un gel polimérico de alta viscosidad y una solución proteínica, o una de sus combinaciones.

28. Implante según la reivindicación 26 ó 27, en el que el al menos un vehículo fluido está comprendido en un gel que tiene una temperatura de fusión superior a la temperatura ambiente e inferior a 37ºC (temperatura corporal), cuyo gel comprende opcionalmente, al menos uno de NaCl (aq.), ácido hialurónico, PEG, alginato de propileglicol (PGA), gel de peroxi-titanio, metilcelulosa, carbometilcelulosa, dextrano, un gel polimérico de alta viscosidad y una solución proteínica.