GLICOFORMAS DEL FACTOR VII PEGILADO.
Preparación que comprende una pluralidad de polipéptidos del Factor VII,
donde los polipéptidos comprenden cadenas oligosacáridas ligadas a asparagina y/o ligadas a serina, y donde al menos un grupo oligosacárido está unido covalentemente a al menos un polietilenglicol (PEG)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2003/000420.
Solicitante: NOVO NORDISK HEALTH CARE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: ANDREASSTRASSE 15 8050 ZÜRICH SUIZA.
Inventor/es: BEHRENS, CARSTEN, BJORN, SOREN, KLAUSEN,NIELS KRISTIAN, GARIBAY,PATRICK,WILLIAM.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Junio de 2003.
Clasificación PCT:
- A61K38/36 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de coagulación sanguínea o de fibrinolisis.
- A61K47/48
- A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- A61P7/04 A61P 7/00 […] › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
- C07K14/745 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de coagulación sanguínea o de fibrinolisis.
- C12N9/64 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › que provienen de tejido animal, p. ej. renina.
Clasificación antigua:
- A61K38/36 A61K 38/00 […] › Factores de coagulación sanguínea o de fibrinolisis.
- A61K47/48
- A61P7/02 A61P 7/00 […] › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- A61P7/04 A61P 7/00 […] › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
- C07K14/745 C07K 14/00 […] › Factores de coagulación sanguínea o de fibrinolisis.
- C12N9/64 C12N 9/00 […] › que provienen de tejido animal, p. ej. renina.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2363205_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden conjugados del Factor VII que tienen patrones de glicosilación predeterminados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION [0002] El Factor VII es una proteína plasmática dependiente de la vitamina K sintetizada en el hígado y secretada en la sangre como una glicoproteína de una sola cadena con un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. El zimógeno del FVII es convertido en una forma activada (FVIIa) por escisión proteolítica. El FVIIa en complejo con el factor tisular (TF) es capaz de convertir al Factor IX y al Factor X en sus formas activadas, seguido por reacciones que conducen a una generación rápida de trombina y formación de fibrina.
Las proteínas implicadas en la cascada de la coagulación, incluyendo, por ejemplo, el Factor VII, el Factor VIII, el Factor IX, el Factor X y proteína C, prueban ser agentes terapéuticos útiles para tratar una variedad de condiciones patológicas. En consecuencia, existe una necesidad creciente de formulaciones que comprendan esas proteínas que sean farmacéuticamente aceptables y exhiban una eficacia clínica uniforme y predeterminada.
Debido a las muchas desventajas de usar plasma humano como fuente de productos farmacéuticos, se prefiere producir esas proteínas en sistemas recombinantes. Las proteínas de la coagulación, sin embargo, son objeto de una variedad de modificaciones co y postraduccionales, incluyendo, por ejemplo, glicosilación ligada a asparagina (ligada a N);
glicosilación ligada a O; y -carboxilación de los residuos de glu. Esas modificaciones pueden ser cualitativa y cuantitativamente diferentes cuando son usadas células heterólogas como anfitriones para la producción a gran escala de las proteínas. En particular, la producción en células heterólogas con frecuencia da como resultado un arreglo diferente de glicoformas, los cuales son polipéptidos idénticos que tienen diferentes estructuras oligosacáridas ligadas covalentemente.
En diferentes sistemas, las variaciones en la estructura oligosacárida y las proteínas terapéuticas han sido lagadas a, inter alia, cambios en la inmunogenicidad y eliminación in vivo.
Además de la eliminación in vivo también la vida media funcional in vivo es de importancia para el periodo de tiempo durante el cual el compuesto está “terapéuticamente disponible” en el cuerpo.
La vida media en circulación del rFVIIa es de aproximadamente 2.3 horas (“Summary Basis for Approval for NovoSeven®", número de referencia de FDA 96-0597).
Las preparaciones comerciales de FVIIa recombinante humano son vendidas como NovoSeven®. NovoSeven® son el único rFVIIa para un tratamiento efectivo y confiable de episodios hemorrágicos disponible en el mercado. Son necesarias dosis relativamente altas y administración frecuente para lograr y sostener el efecto terapéutico y profiláctico deseado. Como consecuencia, la regulación adecuada de la dosis es difícil de obtener y la necesidad de administraciones intravenosas frecuentes impone restricciones sobre la forma de vida del paciente.
Una molécula con una vida media en circulación más prolongada haría disminuir el número de administraciones necesarias. Dada la asociación del producto de FVIIa actual con frecuentes inyecciones, existe una clara necesidad de moléculas de FVII mejoradas.
Una forma de mejorar la circulación es asegurar que la velocidad de eliminación del cuerpo se reduzca. Se dice que las variaciones en la estructura oligosacárida de las proteínas terapéuticas han sido ligadas a, inter alia, la eliminación in vivo. Además, la unión de una fracción química al polipéptido puede conferir una eliminación renal reducida al polipéptido.
Han sido reportadas formas inactivas del FVII. La forma inactivada es capaz de competir con el FVII tipo salvaje o el FVIIa por la unión al factor tisular e inhibir la actividad coagulante. Se sugiere que la forma inactivada del FVIIa sea usada para el tratamiento de pacientes que estén en estados hipercoagulables, como pacientes con sepsis, en riesgo de infarto de miocardio o de apoplejía trombótica.
La WO 98/32466 sugiere que el FVII, entre muchas otras proteínas, puede ser PEGilado pero no contiene ninguna información más a este respecto.
La WO 01/58935 reivindica conjugados de fracciones no polipeptídicas (por ejemplo PEG) con un polipéptido, donde la secuencia de aminoácidos difiere de la del FVII tipo salvaje en que al menos un aminoácido residual que comprende un grupo de unión para una fracción no peptídica ha sido introducido o eliminado.
La US 4847325 sugiere que el factor 1 estimulante de colonias (CSF-1) podría ser unido al PEG haciendo reaccionar derivados de PEG con CSF-1 oxidado.
WI02/02764 divulga polipéptidos de FVII que han sido conjugados con PEG, donde el PEG es directamiente unido al polipéptido de FVII.
De este modo, existe la necesidad en la técnica de composiciones y métodos que proporcionen preparaciones de proteína coagulante, particularmente preparaciones que comprendan Factor FVII humano recombinante mejorado, Factor VII modificado, o polipéptido relacionado con el Factor VII.
SUMARIO DE LA INVENCION [0017] Ha sido encontrado por los investigadores de la presente que preparaciones de polipéptidos del Factor VII que tienen patrones de glicoformas que contienen al menos un grupo oligosacárido ligado covalentemente a al menos un grupo polimérico exhiben propiedades funcionales mejoradas. En consecuencia, la presente invención se relaciona con métodos y composiciones que proporcionan esas preparaciones de proteína conjugada. En consecuencia, la presente invención se relaciona en un primer aspecto con una preparación que comprende una pluralidad de polipéptidos del Factor VII, donde los polipéptidos comprenden cadenas oligosacaridas ligadas a asparagina y/o ligadas a serina, y donde al menos una fracción de ácido siálico situada en el extremo terminal de una cadena oligosacárida está unida covalentemente a al menos un polietilenglicol (PEG).
En una forma de realización de la misma, entre aproximadamente 94-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico.
En una forma de realización de la misma, entre aproximadamente el 94-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico y donde menos de aproximadamente 25% de las cadenas oligosacáridas contienen al menos una antena descubierta.
En una forma de realización, menos de aproximadamente el 10% de las cadenas oligosacáridas contienen al menos una antena descubierta.
En una forma de realización, menos de aproximadamente 5, preferiblemente menos de aproximadamente 2% de las cadenas oligosacáridas contienen al menos una antena descubierta.
En una forma de realización, entre aproximadamente 96-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico.
En una forma de realización, entre aproximadamente 98-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico.
En una forma de realización, las cadenas oligosacáridas ligadas a asparagina se localizan en posiciones correspondientes a los aminoácidos residuales Asn-145 y Asn-322 del FVIIa humano tipo salvaje (FIG:1)
En una forma de realización, las cadenas oligosacáridas ligadas a serina se localizan en posiciones correspondientes a los aminoácidos residuales Ser-52 y Ser-60 del FVIIa humano tipo salvaje (FIG:1).
En una forma de realización, el polímero es un polietilenglicol (PEG); En una forma de realización, el polietilenglicol es PEG con un peso molecular de 300-100.000 Da, tal como aproximadamente 500-20.000 Da, o aproximadamente 500
15.000 Da, o 2-15 kDa, o 3-12 kDa, o aproximadamente 10kDa.
En una forma de realización, el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos del Factor VII tipo salvaje (FIG:1). En una forma de realización, los polipéptidos son Factor VIIa tipo salvaje.
En una forma de realización, los polipéptidos del Factor VII son seleccionados del grupo que consiste en: S52AFactor VII, S60A-Factor VII, Factor VII que ha sido escindido proteolíticamente entre los residuos 290 y 291; Factor VII que ha sido escindido proteolíticamente entre los residuos 315 y 316; Factor... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Preparación que comprende una pluralidad de polipéptidos del Factor VII, donde los polipéptidos comprenden cadenas oligosacáridas ligadas a asparagina y/o ligadas a serina, y donde al menos un grupo oligosacárido está unido covalentemente a al menos un polietilenglicol (PEG).
2. Preparación de conformidad con la reivindicación 1, donde entre aproximadamente el 94-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico.
3. Preparación de conformidad con la reivindicación 2, donde entre el 94-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico, y donde menos del 25% de las cadenas oligosacáridas contienen al menos una antena descubierta.
4. Preparación de conformidad con la reivindicación 3, donde menos del 10% de las cadenas oligosacáridas contienen al menos una antena descubierta.
5. Preparación de conformidad con la reivindicación 4, donde menos de 5, preferiblemente el 2% de las cadenas oligosacáridas contiene al menos una antena descubierta.
6. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, donde entre el 96-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico.
7. Preparación de conformidad con la reivindicación 6, donde entre el 98-100% de las cadenas oligosacáridas comprenden al menos una fracción de ácido siálico.
8. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las cadenas oligosacáridas ligadas a serina se localizan en posiciones correspondientes a los aminoácidos residuales Asn-145 y Asn-322 del FVIIa humano tipo salvaje.
9. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las cadenas oligosacáridas ligadas a serina se localizan en posiciones correspondientes a los aminoácidos residuales Ser-52 y Ser-60 del FVIIa humano tipo salvaje.
10. Preparación de conformidad con la reivindicación 1, donde el polietilenglicol es PEG con un peso molecular de 300100,000 Da, como de 500-20,000 Da., o 500-15,000 Da o 2-15 kDa o 3-15 kDa o 3-12 kDa, o 10 kDa.
11. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el polipéptido tiene la secuencia de aminoácidos del Factor VII humano tipo salvaje.
12. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde los polipéptidos son del Factor VIIa humano derivados de plasma.
13. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde los polipéptidos del Factor VII son seleccionados del grupo que consiste en: S52A-Factor VII, S60A-Factor VII, Factor VII que ha sido escindido proteolíticamente entre los residuos 290 y 291; Factor VII que ha sido escindido proteolíticamente entre los residuos 315 y 316; Factor VII que ha sido oxidado, L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L3051-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157AFVII, E296V- FVII, E296WM298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII, S336G-FVII; variantes de la secuencia del Factor VII donde el aminoácido residual en las posiciones 290 y/o 291, preferiblemente 290, ha sido reemplazado; y variantes de la secuencia del Factor VII donde el aminoácido residual en las posiciones 315 y/o 316, preferiblemente 315, ha sido reemplazado.
14. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde los polipéptidos del Factor VII son seleccionados del grupo que consiste en: L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298QFVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A- FVII,
S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T- FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298QFVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298QFVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337AFVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A -FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337AFVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298QFVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A -FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/K337A-FVII, F374Y/V158D-FVII, F374Y/E296V-FVII, F374Y/M298Q-FVII, F374Y/V158T-FVII, F374Y/S314E-FVII, F374Y/L305V-FVII, F374Y/L305V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D-FVII, F374Y/L305V/E296V-FVII, F374Y/L305V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T-FVII, F374Y/L305V/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E-FVII, F374Y/K337A/V158T-FVII, F374Y/K337A/M298Q-FVII, F374Y/K337A/E296V-FVII, F374Y/K337A/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q-FVII, F374Y/V158D/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q-FVII, 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F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314EFVII, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337AFVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298QFVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII,
F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, S52AFactor VII, S60A-Factor VII; y P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T- FVII, G291NFVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII; teniendo el FVII sustituciones, adiciones o supresiones en la secuencia de aminoácidos de 233Thr a 240Asn, teniendo el FVII sustituciones, adiciones o supresiones en la secuencia de aminoácidos de 304Arg a 329Cys, y teniendo el FVII sustituciones, supresiones, adiciones en la secuencia de aminoácidos de Ile153-Arg223.
15. Preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde los polipéptidos del Factor VII son seleccionados del grupo que consiste en: R152E-Factor VII, S344A-Factor VII, FFR-Factor VII, y el Factor VIIa careciendo del dominio Gla.
16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde dicho método comprende poner en contacto el polipéptido conjugado con una molécula de polímero bajo condiciones en las cuales al menos una molécula de polímero se une covalentemente a al menos una de las cadenas oligosacáridas de los polipéptidos.
17. Formulación farmacéutica comprendiendo una preparación como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de una preparación que comprende polipéptidos del Factor VII o polipéptidos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hemofilia A, hemofilia B, trombocitopenia, y enfermedad de von Willebrand, incluyendo coagulopatía dilucional, hemorragia intracraneal, hemorragias gastrointestinas superiores, y enfermedad hepática.
19. Uso de una preparación que comprende polipéptidos del Factor VII como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la preparación de un medicamento para la prevención de una coagulación sanguínea indeseable, donde la coagulación sanguínea indeseable está asociada con una condición seleccionada del grupo que consiste en: angioplastia, trombosis de las venas profundas, embolismo pulmonar, apoplejía, coagulación intravascular diseminada (DIC), deposición de fibrina en los pulmones y riñones asociada con endotoxemia gram negativa, e infarto al miocardio.
20. Uso de una preparación que comprende polipéptidos del Factor VII como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la preparación de un medicamento para prevenir reacciones mediadas por el factor tisular, donde las reacciones mediadas por el factor tisular están asociadas con una condición seleccionada del grupo que consiste en Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), Lesión Pulmonar Aguda (ALI), Síndrome de Distensión Respiratoria Aguda (ARDS), Insuficiencia de Órganos Múltiples (MOF), Síndrome Urémico Hemolítico (HUS), y púrpura trombocitopénica trombótica (TTP).
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