Genes expresados diferencialmente en cáncer de mama.
Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consisteen:
(a) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 1 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 2 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(c) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 26 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(d) el complemento polinucleotídico del polinucleótido de (a), (b) o (c); y
(e) un polinucleótido al menos el 90 % idéntico al polinucleótido de (a), (b), (c), o (d) que se expresadiferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad de metastásis alta y las células decáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08010460.
Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4560 HORTON STREET EMERYVILLE, CA 94608 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KANG,SANMAO, KAUFMANN,JOERG, HARROWE,GREG, Reinhard,Cristoph.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7088 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
- A61K31/713 A61K 31/00 […] › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
- C07K14/82 C07K 14/00 […] › Productos de traducción de oncogenes.
- C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
- C07K16/32 C07K 16/00 […] › contra productos de traducción de oncogenes.
- C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
- C12N1/15 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
- C12N1/19 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
- C12N1/21 C12N 1/00 […] › modificados por la introducción de material genético extraño.
- C12N15/09 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
- C12N15/11 C12N 15/00 […] › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
- C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
- C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
- C12N15/86 C12N 15/00 […] › Vectores virales.
- C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
- C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
- C12Q1/02 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen microorganismos vivos.
- C12Q1/68 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/577 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que interviene anticuerpos monoclonados.
- G06F17/30
PDF original: ES-2386317_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Genes expresados diferencialmente en cáncer de mama
Campo técnico
La presente invención se refiere a procedimientos para predecir el comportamiento de tumores. Más particularmente, la invención se refiere a procedimientos en los que se examina una muestra tumoral para expresión de una secuencia de genes específicos de este modo para indicar propensión a dispersión metastásica.
Antecedentes de la invención
El cáncer de mama es una de las más comunes enfermedades malignas con aproximadamente 1.000.000 de nuevos casos por año en todo el mundo. A pesar de la utilización de un número de marcadores histoquímicos, genéticos e inmunológicos, los médicos tienen aún dificultades para predecir a tiempo qué tumores metastatizarán a otros órganos. Algunos pacientes están en la necesidad de terapia coadyuvante para evitar recurrencia y metástasis y otros no. Sin embargo, distinguir entre estas subpoblaciones de pacientes no es sencillo y el curso de tratamiento no es fácil de someter a seguimiento. Hay una necesidad en la técnica de marcadores nuevos para distinguir entre los tumores que metastatizarán o han metastatizado y aquellos que es menos probable que metastatizen.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada, preferentemente una molécula de ADN aislada, que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consiste en:
(a) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 1 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 2 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(c) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 26 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(d) el complemento de polinucleótidos del polinucleótido de (a) , (b) o (c) ; y
(e) un polinucleótido al menos el 90 % idéntico al polinucleótido de (a) , (b) , (c) , o (d) que se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad de metastásis alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleótido que codifica un polipéptido en el que, salvo por al menos una sustitución de aminoácido conservadora, dicho polipéptido tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
(a) los aminoácidos 1 a 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) los aminoácidos 2 a 273 de SEC ID N.º: 2; y
(c) los aminoácidos 26 a 273 de SEC ID N.º: 2;
en la que dicho polipéptido se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad de metastásis alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad de metastásis baja.
En un aspecto aún adicional, la invención se refiere a un procedimiento de preparar un vector recombinante que comprende insertar una molécula de ácido nucleico según se define anteriormente dentro de un vector en unión operable a un promotor.
La invención también proporciona un vector recombinante que comprende una molécula de ácido nucleico según se define anteriormente en unión operable a un promotor.
Un procedimiento de preparar de una célula huésped recombinante introduciendo el vector recombinante dentro de una célula huésped y las células huésped que comprenden tales vectores recombinantes se proporcionan también.
En otro aspecto, la invención se refiere a un polipéptido aislado que comprende aminoácidos al menos el 95% idénticos a aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en:
(a) los aminoácidos 1 a 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) los aminoácidos 2 a 273 de SEC ID N.º: 2; y
(c) los aminoácidos 26 a 273 de SEC ID N.º: 2, en la que dicho polipéptido se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad de
metastásis alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad de metastásis baja.
En un aspecto aún adicional, la invención se refiere a una parte portadora de epítopo del polipéptido de la SEC ID N.º: 2 (con la condición de que dicha parte que lleva epítopo no sea los aminoácidos 85-273 de la SEC ID N.º: 2 o un fragmento de la misma) y a un anticuerpo aislado que se une específicamente a uno de los polipéptidos definidos anteriormente (con la condición de que dicho anticuerpo no se una a los aminoácidos 85-273 de SEC ID N.º: 2) .
Finalmente, la invención proporciona un procedimiento para comparar el potencial metastásico de las células tumorales, preferentemente células de cáncer de mama, en una primera y una segunda muestra, comprendiendo medir en dichas muestras de tejido un producto de expresión de un gen que comprende un polinucleótido de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra la secuencia de polinucleótidos de Out at First de seres humanos (SEC ID N.º: 1) .
La figura 2 ilustra el aminoácido de la secuencia codificada por SEC ID N.º: 1 (SEC ID N.º: 2) .
La figura 3 ilustra el péptido señalizador teórico (SEC ID N.º: 3) .
La figura 4 ilustra la traducción de la SEC ID N.º: 1 (SEC ID N.º: 1, polinucleótido; SEC. ID. N.º: 2, secuencia de aminoácidos) .
La figura 5 ilustra la expresión de hsOAF en relación con º-actina en líneas celulares tumorales y tejidos tumorales de ratones SCID desarrollados a partir de las líneas celulares. "PT" se refiere a tumor primario.
La figura 6 ilustra el crecimiento de colonias por células MDA-MB-435 en agar blando tras el tratamiento con oligo antisentido SEC ID N.º: 4 (66-2as) o con control reverso de SEC ID N.º: 5 (66-2rc) , en relación a las células no tratadas (TS) .
La figura 7 es una alineación de la secuencia de aminoácidos OAF humana con la secuencia de aminoácidos OAF de Drosophila.
Figura 8. La figura 8A ilustra la expresión de proteína hsOAF en líneas celulares COS-7 y MCF-7. La figura 8B ilustra la expresión de proteína hsOAF en líneas celulares de carcinoma mamario.
La figura 9 ilustra la expresión de hsOAF en tejidos humanos normales.
Figura 10. La figura 10A ilustra los cambios morfológicos vistos en células MDA-MB-435 tras el tratamiento con oligo antisentido (SEC ID N.º: 4) . AS = antisentido; RC = control reverso (SEC ID N.º: 5) ; M = medio acondicionado. La figura 10B ilustra la invasión celular tras el tratamiento de células MDA-MB-435 con AS, RC y RC + M.
La figura 11 ilustra la secuencia señal predicha de OAF humana (subrayado doble) .
Figura 12. La figura 12A y 12B ilustran la secreción de hsOAF por células MDA-MB-435 tratadas con oligo antisentido (SEC ID N.º: 4) u oligo control reverso (SEC ID N.º: 5) .
Descripción detallada de la invención
La causa más letal en pacientes con cáncer de mama es la metástasis de carcinomas de mama y su proliferación en loci distantes (pulmón y hueso, principalmente) . La metástasis en un procedimiento de varias etapas por el que las células tumorales emigran a partir del tumor primario, se diseminan a través de la sangre y los vasos linfáticos y después se depositan en órganos objetivo específicos donde recolonizan. Schirrmacher, V., Adv. Cancer Res. 43:173, 1985 y Liotta, L.A. y cols., Cell 64 (2) : 327-36 (1991) . Durante este procedimiento la invasividad de células tumorales es crucial, ya que deben encontrar y atravesar numerosas membranas basales. Liotta L.A., Am. J. Pathol. 117 (3) : 339-48 (1984) y Fidler, I.J., Cancer Res. 38 (9) :2651-60 (1978) . Por lo tanto, la dilucidación de las causas moleculares de la invasión celular tumoral y la metástasis es esencial para el desarrollo de procedimientos de tratamiento eficaces para pacientes de cáncer de mama. Los genes expresados diferencialmente en la metástasis tumoral de mama son objetivos potenciales que juegan papeles críticos durante la metástasis. La identificación de tales genes y su función biológica contribuirá de manera significativa al desarrollo de terapia y diagnóstico de cáncer de mama.
Se han descubierto... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consiste en:
(a) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 1 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 2 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(c) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 26 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(d) el complemento polinucleotídico del polinucleótido de (a) , (b) o (c) ; y
(e) un polinucleótido al menos el 90 % idéntico al polinucleótido de (a) , (b) , (c) , o (d) que se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad de metastásis alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja.
2. La molécula de ácido nucleico aislada de la reivindicación 1, que es ADN.
3. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleótido que codifica un polipéptido en el que, salvo por al menos una sustitución aminoacídica conservadora, dicho polipéptido tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
(a) los aminoácidos 1 a 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) los aminoácidos 2 a 273 de SEC ID N.º: 2; y
(c) los aminoácidos 26 a 273 de SEC ID N.º: 2,
en la que dicho polipéptido se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad metastásica alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja.
4. Un procedimiento de elaborar un vector recombinante que comprende insertar una molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 en un vector en unión operable a un promotor.
5. Un vector recombinante que comprende una molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 en unión operable a un promotor.
6. Un procedimiento de elaborar una célula huésped recombinante que comprende introducir el vector recombinante de la reivindicación 5 en una célula huésped.
7. Una célula huésped recombinante que comprende el vector recombinante de la reivindicación 5.
8. Un procedimiento recombinante de producir un polipéptido, que comprende cultivar la célula huésped recombinante de la reivindicación 7 en condiciones tales que dicho polipéptido se expresa y recuperar dicho polipéptido.
9. Un polipéptido aislado que comprende aminoácidos al menos idénticos al 95 % a aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en:
(a) los aminoácidos 1 a 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) los aminoácidos 2 a 273 de SEC ID N.º: 2; y
(c) los aminoácidos 26 a 273 de SEC ID N.º: 2,
en el que dicho polipéptido se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad metastásica alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja.
10. Un polipéptido aislado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que salvo por al menos una sustitución aminoacídica conservadora, dicho polipéptido tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
(a) los aminoácidos 1 a 273 de SEC ID N.º: 2,
(b) los aminoácidos 2 a 273 de SEC ID N.º: 2 y
(c) los aminoácidos 26 a 273 de SEC ID N.º: 2,
en el que dicho polipéptido se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad metastásica alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja.
11. Un polipéptido aislado de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en:
(a) los aminoácidos 1 a 273 de SEC ID N.º: 2,
(b) los aminoácidos 2 a 273 de SEC ID N.º: 2 y 5 (c) los aminoácidos 26 a 273 de SEC ID N.º: 2.
12.
8. 273 de SEC ID N.º: 2 o un fragmento de la misma.
13.
8. 273 de SEC ID N.º: 2.
14. Un procedimiento para comparar potencial metastásico de células tumorales en una primera y segunda muestra, que comprende: medir en dichas muestras de tejido un producto de expresión de un gen que comprende un polinucleótido seleccionado del grupo que consiste en:
(a) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 1 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(b) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 2 al 273 de SEC ID N.º: 2; 15 (c) un polinucleótido que codifica los aminoácidos del 26 al 273 de SEC ID N.º: 2;
(d) el complemento polinucleotídico del polinucleótido de (a) , (b) o (c) ; y
(e) un polinucleótido al menos el 90 % idéntico al polinucleótido de (a) , (b) , (c) , o (d) que se expresa diferencialmente entre las células de cáncer de mama con capacidad de metastásis alta y las células de cáncer no metastásicas o con capacidad metastásica baja,
en el que al menos una expresión dos veces mayor del producto en la primera muestra de tejido indica un potencial metastásico mayor comparado con la segunda muestra de tejido.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que dicho tumor es un cáncer de mama.
SEC ID N.º: 1
Fig. 1
SEC ID N.º: 2
10 Fig. 2 SEC ID N.º: 3Fig. 3
Intervalo de Secuencias: 1 a 2366
Fig. 4A
Fig. 4B Fig. 4C Fig. 4D 10 Fig. 5
Fig. 7 Fig. 8A
Fig. 8B 10 Fig. 9 10 Fig. 10A 10 Fig. 10B Fig. 11 Fig. 12A
Fig. 12B
Patentes similares o relacionadas:
Profármacos de gemcitabina, del 29 de Julio de 2020, de NuCana plc: Una formulación farmacéutica que comprende gemcitabina-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-(S)-fosfato 3: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato […]
Formas cristalinas de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, del 29 de Julio de 2020, de Hutchison Medipharma Limited: Forma I de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, en donde el difractograma de rayos X de polvo de la Forma […]
Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]
Complejos de agentes terapéuticos de base vírica y poli(beta-amino-ésteres) modificados, del 29 de Julio de 2020, de Sagetis Biotech, SL: Un complejo de un agente terapéutico de base vírica con un polímero de fórmula I: **(Ver fórmula)** donde cada L1 y L2 están seleccionados […]
Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]
Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b, del 29 de Julio de 2020, de Knopp Biosciences LLC: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol para su uso en el tratamiento de un trastorno de células B caracterizado por niveles elevados […]
Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]
Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que: A es **(Ver fórmula)** X e Y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), […]