Gen Sox F de Drosophila con actividad supresora de tumores y usos del mismo.

La presente invención se refiere a la función supresora de tumores del gen Sox F de Drosophila melanogaster; la proteína, y sus mutantes, codificada por el gen Sox F; a anticuerpos contra la proteína Sox F; y a la interacción de dicho gen y sus productos con la vía Wnt (wg) de Drosophila, así como sus usos diagnósticos, terapéuticos e investigación de estos compuestos

Gen Sox F de Drosophila con actividad supresora de tumores y usos del mismo.

La invención pertenece al campo de la terapia genética. Específicamente, la invención está dirigida al gen Sox F de Drosophila, su función supresora de tumores y a la interacción de dicho gen y sus productos con la vía Wnt (wg) de Drosophila.

Estado anterior de la técnica

El número de células en un organismo está determinado por el número de células generadas como resultado de la proliferación celular así como por el número de células que son eliminadas por muerte celular. Tanto la proliferación celular como la muerte celular son mecanismos estrictamente regulados por mecanismos que aseguran que un órgano de una forma y tamaño característicos es generado. Los diferentes mecanismos que regulan el crecimiento normal y la proliferación celular son a menudo aquellos que son perturbados en cánceres humanos. Los procesos mutacionales encontrados en cánceres pueden bien promover el crecimiento y proliferación celular o impedir la muerte celular. La progresión del cáncer está causada por la acumulación de múltiple mutaciones que provocan una ventaja selectiva durante el crecimiento del cancer, invasión y metástasis (Haber, D. A. and Fearon, E. R. Lancet 351 Suppl 2: SII1-8, 1998; Loeb, K. R. and Loeb, L. A., Carcinogenesis 21 (3): 379-85, 2000; Loeb, L. A., et al. Cáncer Research 34 (9): 2311-21,1974).

Muchos de los eventos genéticos que subyacen al cáncer son mutaciones que inactivan la función de genes supresores de tumores (Haber, D. A. and Fearon, E. R. Lancet 351 Suppl 2: SII1-8, 1998). Los genes supresores de tumores identificados hasta la fecha exhiben diversas funciones celulares (Haber D. and Harlow E. Nature Genetics 16 (4): 320-2,1997).

Se han logrado avances tecnológicos significativos para identificar regiones de cromosomas involucrados en la progresión tumoral. Sin embargo, estas regiones son difíciles de identificar debido a la complejidad de los cariotipos vistos en muestras clínicas.

La facilidad de llevar a cabo estudios en Drosophila, junto con la conservación general de los procesos celulares y moleculares entre Drosophila y mamíferos, ha propiciado que éste sea un sistema modelo para la investigación del cáncer. La investigación con Drosophila ha proporcionado un número importante de descubrimientos en el campo.

El primordio del ala (en inglés "wing primordium" o "wing imaginal disc") de Drosophila es particularmente adecuado para la aplicación de aproximaciones genéticas para el estudio de la proliferación y muerte celulares en el contexto del desarrollo de órganos (Blume J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85: 260-262). En el subdominio bisagra del ala, el homólogo de Wnt1 s en Drosophila, wingless (wg), regula la proliferación celular a través de la activación de la vía canónica Wnt (Neumann CJ, Cohen SM. Development. 1996 Jun;122(6):1781-9). El disco del ala está formado por un epitelio monoestratificado y por ello es un buen modelo para estudiar la regulación de la proliferación de células epiteliales. La vía canónica Wnt es necesaria para la proliferación de células epiteliales intestinales en mamíferos y su activación aberrante provoca neoplasia intestinal.

El estudio de mutaciones en los genes Wnt ha indicado un papel para los Wnt en el control del crecimiento y en la determinación del tejido. En Drosophila, wingless (wg) codifica un gen Wnt (Rijsewik et al. Cell 50:649-657 (1987)), y las mutaciones en wg alteran el patrón del ectodermo embrionario, la neurogénesis y el crecimiento del disco imaginal (Morata y Lawerence, Dev. Biol. 56:227-240 (1977); Baker, Dev. Biol. 125:96-108 (1988); Klingensmith y Nusse, Dev. Biol. 166:396-414 (1994)).

Los niveles de expresión de Sox17, uno de los homólogos en mamíferos de SoxF y que se expresa en epitelio intestinal normal, están reducidos en neoplasias intestinales. Además, Sox17 es un antagonista a la señal Wnt. La sobreexpresión de Sox17 en células SW480 de carcinoma de coloncausa la represión de la actividad beta-catenina/TCF dependiente de la dosis, e inhibe la proliferación. Además de unirse a beta-catenina, Sox17 interacciona físicamente con miembros de la familia TCF/LEF vía el dominio HMG. Sox17 fomenta la degradación tanto de beta-catenina como de proteínas TCF de un modo no canónico, mecanismo independiente de GSK3 que puede ser bloqueado por inhibidores de proteasoma (Sinner D, et al. Mol Cell Biol. 2007 in press). Estos resultados han sido confirmados en rata, donde el gen Sox17 es un regulador negativo del ciclo celular (Sohn J et al. J Neurosci. 2006 Sep 20; 26(38):9722-35) y en Xenopus, donde Sox17 directamente se asocia con beta-catenina (Sinner D. et al. Development 131, 3069-3080).

El patrón de expresión del gen SoxF en Drosophila, también conocido como Sox15, ha sido descrito sucintamente por Crémazy F, y col. Genome-wide analysis of Sox genes in Drosophila melanogaster, Mech Dev. 2001 Dec; 109(2):371-5; y en Butler et al., 2003, Development 130(4): 659-670.

Explicación de la invención

La presente invención se refiere a la función supresora de tumores del gen Sox F (también denominado gen Sox 15) de Drosophila; la proteína, y sus mutantes, codificada por el gen Sox F; a anticuerpos contra la proteína Sox F; y a la interacción de dicho gen y sus productos con la vía Wnt (wg) de Drosophila, así como sus usos diagnósticos, terapéuticos e investigación de estos compuestos.

De acuerdo con una realización de la presente invención, está dirigida al uso del gen SoxF (SEQ ID NO 1) de Drosophila melanogaster, la proteína codificada por el gen SoxF (SEQ ID NO 2) o sus mutantes en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Este uso puede también ser formulado como un método de tratamiento de cáncer por la administración del gen SoxF de Drosophila melanogaster, la proteína codificada por el gen SoxF o sus mutantes, a un mamífero, preferentemente un humano en necesidad dicho tratamiento.

Según otra realización de la presente invención, ésta proporciona el uso de la proteína codificada por el gen Sox F, o sus mutantes, para bloquear la señal Wnt relacionada con la progresión del cáncer.

En una realización adicional de la invención, ésta se refiere al uso de la proteína codificada por el gen SoxF o sus mutantes en la preparación de un medicamento para bloquear la proliferación de células cancerígenas.

La invención proporciona un sistema modelo para el estudio de la señal Wnt relacionada con ciertos tipos de cáncer, como por ejemplo cáncer de colon, utilizando tejidos de la región bisagra del ala derivados de discos imaginal mutantes de SoxF, y de este modo permitir la identificación de fármacos anti-cancerígenos.

En una realización adicional, la invención está dirigida a un método para diagnosticar un tumor asociado con la señal Wnt.

En una realización adicional, la invención está dirigida a un método para tratar un tumor asociado con la señal Wnt en un paciente, en el cual el crecimiento de dicho tumor refleja una alteración en la señal Wnt o de la actividad supresora de tumores de SoxF o sus homólogos humanos Sox 17 y 18 en la célula tumoral; comprendiendo el método proporcionar el gen SoxF funcional, la proteína codificada por el gen SoxF o sus mutantes a las células tumorales del paciente, de una manera que permita la expresión de la proteína SoxF codificada por el gen, durante un tiempo y en una cantidad suficientes para inhibir el crecimiento del tumor en el paciente. En definitiva, según otro aspecto de la presente invención, la misma proporciona el uso del gen SoxF, la proteína codificada por dicho gen SoxF o sus en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor asociado con la señal Wnt, donde la administración de dicho gen SoxF o la proteína codificada por éste, permite inhibir el crecimiento del tumor.

En una realización adicional, la invención está dirigida a un método de terapia génica de un paciente sintomático o presintomático, comprendiendo el método proporcionar un gen Sox F funcional a las células pertinentes del paciente, tanto normales como tumorales que se hallan en necesidad de la terapia, de una manera que permite la expresión de la proteína Sox F codificada por el gen durante un tiempo y en una cantidad suficientes para proporcionar la función supresora de tumores de SoxF a las células del paciente.

El ala... [Seguir leyendo]

1. Uso de la proteína codificada por el gen SoxF de Drosophila melanogaster o sus mutantes, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

2. Uso de la proteína codificada por el gen SoxF de Drosophila melanogaster para bloquear la señal Wnt relacionada con la progresión del cáncer.

3. Uso de la proteína codificada por el gen SoxF de Drosophila melanogaster en la preparación de un medicamento para bloquear la proliferación de células cancerígenas.