GALACTO-OLIGOSACÁRIDOS DERIVADOS DE LACTULOSA MULTIFUNCIONALES CON ACTIVIDAD INMUNOMODULADORA Y PREBIÓTICA.
Galacto-oligosacáridos derivados de lactulosa multifuncionales con actividad inmunomoduladora y prebiótica.
La presente invención reivindica el carácter multifuncional de unos galactooligosacáridos derivados de la lactulosa (GOS-Lactulosa) empleando modelos in vivo (ratas Wistar) e in vitro utilizando líneas celulares intestinales de origen humano (Caco-2 y HT29-MTX) validadas como modelo de epitelio intestinal. Las ventajas principales derivadas del uso de este producto son múltiples y de gran valor añadido: propiedades prebióticas mejoradas y adicionales a las de los prebióticos comerciales utilizados habitualmente. Este producto se obtiene bien mediante la transgalactosilación directa de la lactulosa empleando una {be}-galactosidasa procedente de Aspergillus oryzae, o bien mediante la transgalactosilación de la lactosa y posterior isomerización química. Los GOS-Lactulosa objeto de la patente podrían ser descritos como prebióticos de segunda generación y, por tanto, de alto valor añadido y superior al de los prebióticos convencionales ya comercializados como la lactulosa o los GOS derivados de lactosa.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130784.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: OLANO VILLEN,AGUSTIN, MONTILLA CORREDERA,ANTONIA, SANZ HERRANZ, YOLANDA, CLEMENTE GIMENO,Alfonso, RUBIO SAN MILLAN,Luis Angel, LAPARRA LLOPIS,José Moisés, SANZ MURIAS,María Luz, HERNÁNDEZ HERNÁNDEZ,Oswaldo Jesús, MORENO ANDÚJAR,Francisco Javier.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A23L1/29
- A61K31/702 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oligosacáridos, es decir que tienen entre tres y cinco radicales sacáridos unidos los unos a los otros por enlaces glicosídicos.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- C07H3/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 3/00 Compuestos que contienen solamente átomos de hidrógeno y radicales sacárido que tienen solamente átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno (preparación por hidrólisis de di- o polisácaridos C13; separación o purificación de sucrosa, glucosa, fructosa, lactosa o maltosa C13). › Oligosacáridos, es decir, sacáridos que tienen de tres a cinco radicales sacárido unidos los unos a los otros por enlaces glucosídicos.
Fragmento de la descripción:
La presente invención está dirigida al sector alimentario, más concretamente al sub-sector de los alimentos funcionales, y al sector de la industria farmacéutica.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El estado fisiológico del intestino grueso, y en particular del colon, tiene una gran importancia para la salud humana debido en gran parte a las actividades metabólicas de la microbiota que lo coloniza. Un gran número de enfermedades (diarrea, colitis ulcerosa, inflamación, cáncer, etc.) están relacionadas con alteraciones en la composición de la microbiota del colon. Además, es bien conocido que cepas de los géneros Bifidobacterium y Lactobacil/us pueden ejercer efectos beneficiosos sobre estos trastornos mediante la modulación de las funciones fisiológicas, metabólicas e inmunológicas del hospedador. Desde que hace más de una década se introdujera el concepto de "prebiótico", referido a oligosacáridos resistentes a la digestión gastrointestinal que afectan beneficiosamente al individuo al estimular selectivamente el crecimiento y/o actividad de especies bacterianas beneficiosas en el intestino [Gibson & Roberfroid, 1995], existe un considerable interés en su utilización como ingredientes alimentarios como respuesta a la alta demanda existente en el mercado de alimentos saludables y complementos alimentarios. Por ello, la investigación en este campo se ha centrado en el desarrollo y caracterización de nuevos prebióticos que cumplan los requisitos necesarios para ser considerados como tales. Estas propiedades se basan en ser resistentes a la digestión gastrointestinal, la capacidad de ser fermentables y favorecer selectivamente el crecimiento y/o actividad de especies bacterianas beneficiosas en el colon (fundamentalmente Bifidobacterium spp. y Lactobacil/us spp.) con el objetivo final de mejorar la salud gastrointestinal. Los principales ingredientes prebióticos disponibles comercialmente en el mercado se basan en los siguientes carbohidratos: i) lactulosa (isómero de la lactosa) que es probablemente el primer carbohidrato utilizado como factor bifidogénico para el consumo humano [Méndez & Olano, 1979]; ii) galactooligosacáridos (GOS) obtenidos tras un proceso de transgalactosilación enzimática a partir de la lactosa; iii) fructooligosacáridos (FOS) producidos mediante la acción enzimática de la fructosiltransferasa sobre la sacarosa; y iv) oligofructosas obtenidas a partir de la hidrólisis parcial de la inulina. Para evaluar la actividad prebiótica de carbohidratos no digeribles se consideran una serie de aspectos que incluyen: cambios cuantitativos en la población microbiana, formación de productos finales de fermentación, así como la velocidad de fermentación. No obstante, se cree que gran parte de los carbohidratos prebióticos disponibles comercialmente hasta el momento fermentan rápidamente en el intestino grueso de tal modo que su acción tiene lugar principalmente en las zonas proximales [Rastall y col., 2000; McBain & Macfarlane, 2001; Tzortzis y col., 2005]. Estos resultados explican en parte el gran interés actual que existe por disponer de una "segunda generación" de nuevos ingredientes prebióticos que posean una serie de propiedades como: i) ser activos a dosis bajas; ii) no presentar efectos secundarios; iii) tener una velocidad de fermentación más lenta, de modo que puedan
presentar una mayor persistencia en el intestino grueso y, especialmente, en el colon ya que es esta región intestinal la que presenta una mayor incidencia de patologías digestivas y oncológicas [Roberfroid, 2007]; iv) presentar una gran selectividad en cuanto al control de la microbiota intestinal (por ejemplo, poder ser metabolizados por bifidobacterias específicas) ; v) poseer actividad biológica adicional ejerciendo efectos beneficiosos sobre funciones fisiológicas específicas y/o reduciendo el riesgo de enfermedad, por ejemplo a través de su efecto sobre el desplazamiento de patógenos y la regulación de la función del sistema inmunitario [Gibson y col., 2005].
La mejora de las propiedades de los prebióticos comercializados, de modo que favorezcan de forma más selectiva el crecimiento y actividad de microorganismos beneficiosos (Bifidobacterium spp. y Lactobacilus spp.) en el colon, sería muy ventajoso para reforzar su función fisiológica en el epitelio intestinal y sistema inmunológico asociado al intestino y, así, mejorar las defensas del hospedador frente a microorganismos patógenos. En esta línea, se están realizando esfuerzos
importantes dirigidos a la identificación de oligosacáridos prebióticos con bioactividades añadidas, aunque por el momento los resultados obtenidos han tenido un éxito limitado [Ouwehand y col., 2005]. A modo de ejemplo, una mezcla de GOS comerciales derivados de lactosa mostró tener afinidad por receptores de membrana de microorganismos comensales como Escherichia coli; aunque este hecho ocasiona una menor interacción y adhesión con células intestinales (Caco-2) y hepáticas (HepG2) de origen humano [Shoaf y col., 2006], además es necesario emplear elevadas concentraciones del prebiótico, lo que dificulta que su uso en la práctica tenga efectos fisiológicamente relevantes [Macfarlane y col., 2008]. Teniendo en cuenta estos antecedentes, se han desarrollado nuevos productos basados en mezclas de ingredientes prebióticos con bacterias probióticas [Patentes WO 2010081126, WO 2009071578] y/o compuestos con propiedades inmunológicas [Patente EP 2014181] con el objetivo de reforzar la salud gastrointestinal del consumidor. Sin embargo, estos productos basados en múltiples ingredientes suelen presentar un coste elevado en el mercado y, además, en ciertos casos es difícil garantizar la supervivencia de determinadas bacterias probióticas en matrices alimentarias, así como tras el proceso de digestión. Por tanto, la producción de carbohidratos prebióticos con funciones beneficiosas añadidas presentaría un potencial interés para la industria alimentaria y/o farmacéutica. Por otra parte, recientemente se han sintetizado una serie de nuevos galactooligosacáridos obtenidos por transgalactosilación a partir de la lactulosa empleando 13-galactosidasas procedentes de Kluyveromyces Jactis (Martínez-Villaluenga y col., 2008) , o Aspergillus acu/eatus (Cardelle-Cobas y col., 2008a) , así como a partir de la isomerización con aluminato sódico de los galactooligosacáridos obtenidos a partir de lactosa con la 13-galactosidasa de Kluyveromyces lactis (Cardelle-Cobas y col., 2008b) . Posteriormente, un estudio in vitro realizado con heces humanas ha mostrado el potencial poder bifidogénico de estos nuevos galactooligosacáridos (Cardelle-Cobas y col., 2009) , aunque en este estudio ni se determinó el patrón de carbohidratos obtenidos tras transgalactosilación ni se evaluó el efecto de los mismos sobre otros grupos bacterianos presentes en la microbiota intestinal y que pueden tener, igualmente, un efecto en la salud gastrointestinal del individuo. No obstante, para explorar la
posible aplicación de estos nuevos GOS como carbohidratos prebióticos es necesario estudiar el perfil de oligosacáridos obtenido, su digestibilidad (íntimamente relacionada con su composición estructural) , así como su capacidad para modular la microbiota intestinal con ensayos in vivo y su efecto sobre la biodiversidad de grupos bacterianos beneficiosos para la salud. Asimismo, y con el objetivo de satisfacer la demanda actual de prebióticos de segunda generación, sería conveniente evaluar posibles bioactividades añadidas no estudiadas hasta el momento como su capacidad de interacción con bacterias probióticas y/o inmunomoduladora.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han demostrado el carácter multifuncional de unos galactooligosacáridos derivados de la lactulosa (GOS-Lactulosa) empleando modelos in vivo (ratas Wistar) e in vitro utilizando líneas celulares intestinales de origen humano (Caco-2 y HT29-MTX) validadas como modelo de epitelio intestinal.
Las ventajas principales derivadas del uso de este producto son múltiples y de gran valor añadido:
1. Resistencia muy elevada a la digestión gastrointestinal in vivo, siendo muy superior a prebióticos comerciales (GOS-Lactosa) .
2. Capacidad inmunomoduladora.
• aumento de la expresión génica de interleucinas antiinflamatorias o implicadas en la regulación de la inflamación como la IL-6 e IL-10.
•
Reivindicaciones:
1. Una combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos derivados de lactulosa (glicosil-fructosas) para su uso como ingredientes alimentarios con actividad prebiótica e inmunomoduladora.
2. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según la reivindicación 1 caracterizada porque es obtenible a través de un procedimiento que comprende realizar una reacción de transgalactosilación de lactulosa catalizada por ~-galactosidasa procedente de Aspergillus or y zae.
3. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según la reivindicación 1 caracterizada porque es obtenible a través de un procedimiento que comprende realizar una reacción de transgalactosilación de lactosa catalizada por ~-galactosidasa procedente de Aspergillus or y zae y posterior isomerización química del derivado de lactosa obtenido.
4. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según las reivindicaciones 1-3 caracterizada porque la citada actividad inmunomoduladora se produce al aumentar la población de bifidobacterias y/o inducir la expresión de biomarcadores implicados en el control homeostático de la inflamación y activación del sistema inmunológico.
5. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según las reivindicaciones 1-3 caracterizada porque la citada actividad prebiótica se produce en el intestino grueso de un sujeto tras la ingesta de una dosis de la citada combinación en al menos un 1% p/p durante al menos 14 días.
6. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según las reivindicaciones 1-3 caracterizada porque presentan una supervivencia digestiva de hasta un 100% en el intestino grueso de un sujeto tras la ingesta de la citada combinación.
7. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según las reivindicaciones 1-3 caracterizada porque tras la ingesta de la citada combinación se produce en el intestino grueso del sujeto la fermentación completa de la misma.
8. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según las reivindicaciones 1-3 caracterizada porque tras la ingesta de la citada combinación se produce un efecto prebiótico aumentando la concentración de las bifidobacterias en el intestino grueso del sujeto respecto a dicha concentración de
1 O las bifidobacterias antes de la ingesta.
9. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según la reivindicación 8 caracterizada porque el efecto prebiótico también conduce a un aumento de la biodiversidad de bifidobacterias del intestino grueso del sujeto
respecto a dicha biodiversidad de bifidobacterias antes de la ingesta.
1O. La combinación de galacto-oligosacáridos bioactivos según las reivindicaciones 1-3 caracterizada porque produce un efecto inhibidor en la colonización de las bacterias patógenas del intestino del sujeto.
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