Formulación tópica para el tratamiento de verrugas. Comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod,

y proporciones variables de: ácido retinoico, como antiproliferativo de queratinocitos, inhibidor de la progresión de éstos a carcinoma in situ, e inhibidor de la trascripción viral de los virus oncogénicos HPV 16, HPV18 E6, E7; y uno o varios componentes antioxidantes, seleccionados de entre: extracto de ajo; aceite de melaleuca; extracto de té verde; ácido elágico; vitamina E; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja ("berry gel"); y resveratrol. Preferentemente, el imiquimod está presente en una proporción comprendida entre el 0,02 y el 0,06% en peso del peso total de la formulación y el ácido retinoico está presente en una proporción comprendida entre el 0,010 y el 0,2% en peso del peso total de la formulación

Formulaciones tópicas para el tratamiento de verrugas.

Sector técnico de la invención

La presente invención se refiere a una formulación tópica para el tratamiento de todo tipo de verrugas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod.

Antecedentes de la invención

Las verrugas, o papilomas, son infecciones víricas de la piel y de las membranas mucosas, que se suelen producir por inoculación directa. Las verrugas más importantes son las verrugas comunes (verruca vulgaris), las verrugas plantares (verruca plantaris), y las verrugas ano-genitales (condiloma acuminatum).

Gran parte de los papilomas, y en casi todos los casos de los ano-genitales, están causados por el virus de papiloma humano HPV (Human Papilloma Virus), virus de DNA de doble cadena que provoca una proliferación celular escamosa. El HPV es también el agente causal más importante del carcinoma de cervix uterina (que en países como India, representa el 26% de los cánceres femeninos).

Ancestralmente se han tratado las verrugas mediante remedios vegetales, tales como el extracto de ficus (ya conocido y referenciado por Avicena), el ajo, el vinagre, etc.

Modernamente se han empleado métodos destructivos de las verrugas, tales como la crioterapia, la terapia láser y la cirugía.

No obstante, últimamente se están desarrollando un buen número de fármacos, de entre los que cabe destacar los descritos en la patente US4689338, basados en imidazolquinolinas, como por ejemplo el imiquimod (1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina), introducido en el mercado con el producto Aldara® de 3M, que tiene una buena acción antivírica contra el HPV.

En la literatura científica existe un buen número de publicaciones que muestran la eficacia del imiquimod contra el virus HPV, especialmente en verrugas genitales (HENGEE, U.R.; CUSINI, M., Topical immunomodulators for the treatment of external genitl wartas, cutaneous warts and molluscum contagiosum. British Journal of Dermatology 2003; 149 (Suppl. 66): 15-19; BRADY, S; WILSON, J.D., Closing the feedback loop: an audit of the use of imiquimod for the treatment of genital warts. JEADY 2004; 18: 314-317). Esta utilización del imiquimod está descrita también en el documento de patente EP1889602.

Se conocen asimismo otros compuestos eficaces como antivíricos contra el HPV, tales como la curcumina (ver documentos de patente JP1012058 y US2001/0025034, así como el artículo de DIVYA, Chandrasekhar S.; PILLAI, Radhakrishna, Antitumor Action of Curcumin in Human Papillomavirus Associated Cells Involves Downregulation of Viral Oncogenes. Prevention of NFkB and AP-1 Translocation and Modulation of Apoptosis.; Molecular Carcinogenesis (2006) 45: 320-332), el extracto de té verde (ver documentos de patente CN1239669.

Un problema que se encuentra en la técnica actual es que el sistema inmunológico (células dendríticas y células de Langerhans) no reconocen los distintos tipos de virus (más de 60), de HPV, produciendo el papiloma o verruga.

Existe además en dermatología la percepción generalizada de que la asociación de los anteriores principios activos no es generalmente eficaz contra las afecciones dermatológicas, pues se potencian los efectos oxidativos comunes, y se aumenta la toxicidad.

Persiste pues, en el estado de la técnica actual, la necesidad de formulaciones nuevas y mejoradas, exentas de los anteriores inconvenientes, y dotadas de una mayor eficacia y de menos efectos secundarios.

Explicación de la invención

A tal finalidad, el objeto de la presente invención es una nueva formulación tópica para el tratamiento de verrugas, del tipo de las que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod, y que en esencia, de acuerdo con la parte caracterizante de la reivindicación 1, se caracteriza porque comprende además proporciones variables de:

- ácido retinoico, como antiproliferativo de queratinocitos, inhibidor de la progresión de éstos a carcinoma in situ, e inhibidor de la trascripción viral de los virus oncogénicos HPV 16, HPV 18 E6, E7; y

- uno o varios componentes antioxidantes, seleccionados de entre: extracto de ajo; aceite de melaleuca; extracto de té verde; ácido elágico; vitamina E; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja ("berry gel"); y resveratrol,

en ausencia de antiinflamatorios.

El ácido retinoico puede estar comprendido entre el 0,01% y el 0,2% en peso del peso total de la composición, y se emplea por diferentes motivos: por su característica de mejorar la penetración del medicamento; por su efecto antiproliferativo, al controlar la proliferación de los queratinocitos e inhibir la progresión de éstos a carcinoma; y por su capacidad de inhibir la expresión genética del HPV 16, HPV 18 E6, E7 por parte de los queratinocitos.

Según la invención, la vitamina E puede estar comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación, el gel de fruta roja en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación, y la quercitina en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.

El extracto de té verde se utiliza en forma de catequina, por su importante actividad antiviral y antioxidante, así como también antiproliferativa e inmunoestimuladora.

El inventor ha pensado en la posibilidad de añadir licopeno, que ha descartado, dada su difícil aplicación en formulaciones tópicas.

Las composiciones farmacéuticas dermatológicas de la presente invención actúan mejorando la coestimulación, es decir produciendo una mejor presentación del virus HPV ante las células del sistema inmunológico, y por tanto una estimulación del sistema inmunológico para combatir la infección.

Las nuevas composiciones farmacéuticas dermatológicas de la presente invención son de efectos sorprendentes, pues hasta el presente, se ha creído que la asociación de estos componentes tendría un efecto contraproducente o anti-sinergístico, por provocar unos componentes mutuamente la oxidación de los otros, disminuyendo consecuentemente su respectiva acción antioxidante.

Por el contrario, lejos de lo que cabía suponer, los inventores han verificado que la asociación de componentes antivíricos contra el HPV, permite potenciar la acción antivírica individual y colectiva, lo que permite disminuir las cantidades terapéuticamente efectivas de los componentes, rebajando considerablemente los efectos tóxicos o secundarios que presentan los principios activos.

La mezcla de antioxidantes naturales en botánica, tienen un efecto antivírico que permite mejorar la capacidad de reconocimiento del agente patógeno HPV.

En las reivindicaciones 2 y sucesivas se describen realizaciones y variantes de la formulación de la presente invención.

Una misma formulación de base sirve para todos los tipos de verrugas: verrugas comunes (verruca vulgaris), las verrugas plantares (verruca plantaris), y las verrugas ano-genitales (condiloma acuminatum), sin más que variar las proporciones de algunos de los componentes y añadir escasas proporciones de principios complementarios. Los inventores son de la opinión que la acción sinérgica puede ser debida a la concomitancia de factores víricos diferentes en cada uno de los tipos de verrugas, lo que haría que las formulaciones de la presente invención sean más eficaces al atacar, dada su conjunción de componentes, al mismo tiempo los diferentes tipos de factores víricos.

Descripción de formas de realización preferidas

El objeto de la invención es un producto medicamentoso de utilidad dermatológica para el tratamiento de patologías. Se describirán seguidamente ejemplos concretos de formulaciones magistrales particulares para el tratamiento de diferentes tipos de verrugas.

La formulación tópica para el tratamiento de verrugas de la presente invención, comprende tres principios activos:

- imiquimod,

- ácido retinoico, y

- uno o varios antioxidantes.

Las formulaciones de la invención están exentas de antiinflamatorios.

El imiquimod se emplea en tanto que un agente conocido... [Seguir leyendo]

1. Composición tópica farmacéutica que contiene

- una cantidad terapéuticamente efectiva de imiquimod;

- ácido retinoico; y

- uno o varios componentes antioxidantes, seleccionados de entre: extracto de ajo; aceite de melaleuca; extracto de té verde; ácido elágico; vitamina E; quercitina; ácido lipoico; ácido salicílico; urea; curcumina; apigenina; gel de fruta roja ("berry gel"); y resveratrol,

para el tratamiento de las verrugas.

2. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque el imiquimod está presente en una proporción comprendida entre el 0,02 y el 0,06% en peso del peso total de la formulación.

3. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque el imiquimod está presente en una proporción aproximada del 0,0441666% en peso del peso total de la formulación.

4. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido retinoico está presente en una proporción comprendida entre el 0,010 y el 0,2% en peso del peso total de la formulación.

5. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende extracto de ajo en una proporción de aproximadamente el 2% en peso del peso total de la formulación.

6. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende aceite de melaleuca en una proporción de aproximadamente el 5% en peso del peso total de la formulación.

7. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende extracto de té verde en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15% en peso del peso total de la formulación.

8. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende vitamina E en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.

9. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende gel de fruta roja en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.

10. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende quercitina en una proporción de aproximadamente el 10% en peso del peso total de la formulación.

11. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende ácido lipoico en una proporción de aproximadamente el 5% en peso del peso total de la formulación.

12. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende resveratrol en una proporción de aproximadamente el 1% en peso del peso total de la formulación.

13. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas genitales, caracterizada porque comprende un compuesto con iones de Li, con efecto antiviral del HPV y antimicrobiano por inhibición del DNA polimerasa.

14. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 13, caracterizada porque comprende succinato de litio, en una proporción de aproximadamente el 8% en peso del peso total de la formulación.

15. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas genitales y/o las verrugas plantares, caracterizada porque comprende ácido elágico, en una proporción de aproximadamente el 0,5% en peso del peso total de la formulación.

16. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas plantares, caracterizada porque comprende curcumina, en una proporción de aproximadamente el 1% en peso del peso total de la formulación.

17. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas plantares, caracterizada porque comprende ácido salicílco, en una proporción comprendida entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 15% en peso del peso total de la formulación.

18. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas plantares, caracterizada porque comprende urea, en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15% en peso del peso total de la formulación.

19. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas comunes, caracterizada porque comprende ácido salicílco, en una proporción de aproximadamente el 3% en peso del peso total de la formulación.

20. Composición tópica farmacéutica, según la reivindicación 1, particularmente adaptada para el tratamiento de verrugas comunes, caracterizada porque comprende urea, en una proporción comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15% en peso del peso total de la formulación.

21. Composición tópica farmacéutica, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además proporciones variables de aceite de ciprés, tintura de thuya, silimarina y/o extracto de camomila.