La invención se refiere a la preparación de nuevas formulaciones de anfotericina B de administración por vía tópica.

En dichas formulaciones, la anfotericina B se encuentra formando un complejo con ciclodextrina. La poca afinidad de la anfotericina B por la ciclodextrina provoca la liberación de la mayor parte del antifúngico tras la administración de la formulación, ocasionando un aumento del efecto farmacológico de la anfotericina B gracias al cual ésta manifiesta acción antiparasitaria (antileishmaniosis) además de la acción antimicótica (cutánea, mucocutánea y superficial), principal indicación para la que se prescribe actualmente la anfotericina B. Para la preparación de estas formulaciones se utiliza una combinación de excipientes (además de la ciclodextrina que actúa como solubilizante), tales como viscosizantes, emulsificantes y excipientes grasos. En la presente invención se describe la preparación de formulaciones tópicas de anfotericina B, presentando cada o una de ellas una forma farmacéutica diferente: gel, crema, pomada y colirio.

Título

FORMULACIONES TÓPICAS DE ANFOTERICINA B y MÉTODO DE OBTENCIÓN

Sector de la Técnica

La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de la fabricación de preparaciones fannacéuticas. De forma más concreta, la invención se refiere a la preparación y obtención de nuevas composiciones de anfotericina B de administración por vía tópica, y su utilización en el tratamiento y prevención de micosis superficiales, cutáneas y mucocutáneas, así como para el tratamiento de leishmaniosis.

Estado de la Técnica

La anfotericina B fue descubierta a mediados de los años 50 del siglo pasado por la empresa Squibb, que posteriormente la comercializó en forma de suspensión de administración intravenosa con el nombre comercial Fungizona® (anfotericina B desoxicolato) . Esta formulación todavía está en el mercado y aunque en algunos países, por ejemplo España, se ha dejado de comercializar sustituyéndola por otras formulaciones menos tóxicas, como liposomas y complejos lipídicos de anfotericina B, Fungizona® sigue siendo todavía la formulación de referencia de este antifúngico.

La anfotericina B interactúa directamente con el ergosterol de la membrana celular fúngica pero no interfiere con la síntesis de la membrana sino que la desestabiliza, facilitando la formación de canales con la pérdida consecuente de iones y componentes celulares produciendo así la muerte celular. En gran parte, esta acción se debe a su peculiar estructura química caracterizada por presentar una doble naturaleza hidrófila y lipófila. Esta propiedad, junto con el comportamiento anfótero (tiene grupos ácido y base) que da nombre a la molécula (anfotericina) , facilita su incorporación a las membranas celulares induciendo la desestabilización de las mismas. Su mayor afinidad por los esteroles de la membrana celular fúngica, que por el colesterol de la célula animal, explica que la anfotericina B resulte más tóxica para el patógeno que para el hospedador, a pesar de lo cual resulta ser un antifúngico de toxicidad muy elevada.

La peculiar estructura química de este antifúngico es asimismo responsable de las importantes dificultades para su solubilización, condicionando así la preparación de formulaciones de anfotericina B. Sólo por su deficiente solubilidad se justifica, con carácter excepcional, la utilización de suspensiones de administración intravenosa.

Asimismo, su escasa afinidad por el agua es responsable de la tendencia a la formación de agregados moleculares cuando se dispersa en un medio acuoso. Se han descrito varios estados de agregación de anfotericina B con diferente actividad y toxicidad. De forma resumida éstos serían tres: monomérico, dimérico y poliagregado. La forma más utilizada en terapéutica es la dimérica, obtenida por mezcla de anfotericina B y desoxicolato sódico junto con un cambio de pH (Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP y Torrado-Santiago S. "Amphotericin B formulations and drug targeting", J. Pharm. Sci. 2008: 97, 2405-2425) . A pesar de las limitaciones para su utilización a causa de la toxicidad, tras muchos años desde su lanzamiento al mercado la anfotericina B sigue siendo considerada como un antifúngico de primera elección en muchos casos, tanto por su amplio espectro como, sobre todo, porque su uso no ha generado resistencias clínicas relevantes.

Desde el descubrimiento de la anfotericina B han sido varias las formulaciones de la misma que se han comercializado en todo el mundo. La primera formulación que se comercializó y la que recibe el nombre de anfotericina B convencional es:

Anfotericina B desoxicolato (abreviadamente, AMB desoxicolato) (comercializado bajo el nombre de Fungizona®) : se trata de un complejo coloidal de anfotericina B con desoxicolato sódico. Su forma farmacéutica es la de polvo liofilizado estéril para reconstituirse y la vía de administración es la intravenosa, aunque también existe presentación para suspensión oral.

Debido a los problemas encontrados en esta formulación (principalmente, la nefrotoxicidad) , y dado que la anfotericina B había demostrado una gran eficacia, se propusieron formulaciones lipídicas de la misma como alternativa al tratamiento clásico.

Estas formulaciones lipídicas han demostrado ser menos tóxicas que la anfotericina B desoxicolato en varios estudios experimentales manteniendo el mismo espectro antifúngico, lo que permite una dosificación más alta y, con ello, aumentar el índice terapéutico.

Las formulaciones lipídicas que han llegado al mercado son:

Anfotericina B complejo lipídico (comercializado bajo el nombre de Abelcet®) : se trata de un complejo de anfotericina B con dos fosfolípidos: L-adimiristoilfosfatidilcolina (abreviadamente, DMPC) , L-a-dimiristoilfosfatidilglicerol (en forma de sales de sodio y amonio) (abreviadamente, DMPG) . Su forma farmacéutica es la de un concentrado para suspensión y la vía de administración es la perfusión.

Anfotericina liposomal (comercializado bajo el nombre de AmBisome®) : se trata de una formulación farmacéutica que comprende anfotericina B encapsulada en la bicapa de liposomas. La forma farmacéutica es la de un liofilizado y la vía de administración es por infusión intravenosa.

Anfotericina B dispersión coloidal (comercializado bajo el nombre de Amphotec® o Amphocil®) : se trata de un complejo de anfotericina B con sulfato sódico de colesterilo. La forma farmacéutica es la de liofilizado para reconstitución y la vía de administración es por infusión intravenosa.

Otra formulación farmacéutica que se lanzó al mercado (aprobada en España en el año 1967) comprendía anfotericina B combinada con gramicidina, neomicina y triamcinolona y en esta ocasión la formulación se presentaba en forma de pomada (Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de farmacéuticos, 1998) (comercializada bajo el nombre de Trigon®) . Sin embargo, una combinación de cuatro componentes activos en una misma formulación (polifármaco) está actualmente desaconsejada ya que aumenta el riesgo de resistencias y efectos adversos. Esta formulación farmacéutica se dejó de comercializar en España a finales del siglo pasado.

Por otra parte, tal y como se ha comentado anteriormente en la presente invención, los principales inconvenientes que plantea la anfotericina B para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas son su escasa solubilidad en medio acuoso y su deficiente estabilidad física y química. Por este motivo, paralelamente a la investigación llevada a cabo para lanzar al mercado nuevos medicamentos de este antifúngico cada vez más perfeccionados, se han realizado también diversos estudios para intentar aumentar su solubilidad en medio acuoso así como también mejorar su estabilidad. En los últimos años ha cobrado gran interés el uso de las ciclodextrinas para incrementar la solubilidad y estabilidad de la anfotericina B (EP 147851 B 1, US4883785A, W08910739Al) . Se ha demostrado que las ciclodextrinas forman un complejo con anfotericina B que presenta una solubilidad en agua y una estabilidad que son sustancialmente mayores que las de los compuestos o formulaciones conocidas de anfotericina B. Además el complejo tiene una palatabilidad, estabilidad a la luz y toxicidad mejoradas respecto a las formulaciones o compuestos de anfotericina B conocidos. Entre las ciclo dextrinas que se han usado a tal efecto destaca el uso de y-ciclodextrina (EPI47851Bl) por los buenos resultados que se obtienen.

Se han descrito también diversas alternativas a la utilización de la y-ciclodextrina que proporcionan, como ella, buenos resultados. Por ejemplo, en la patente W08910739Al se propone un derivado hidroxialquil ciclodextrina en lugar de la molécula base de y-ciclodextrina. Asimismo, en la patente W02006089007 A2 se expone la utilización de un nuevo derivado polimerizado de ciclodextrina al que la anfotericina B se une por enlace covalente (unión pues de mayor grado de fuerza que la descrita en las patentes anteriores) .

Adicionalmente, se han propuesto también alternativas respecto al método de síntesis de estos complejos anfotericina B-cic1ºdextrina (abreviadamente, AMB-CD) . Desde que se propuso la utilización de las cic10dextrinas para aumentar la solubilidad y estabilidad de la anfotericina B se han estado usando diversas variantes de un mismo método de síntesis del complejo anfotericina B-cic1ºdextrina.... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica tópica que comprende un complejo anfotericina B-yciclodextrina y un excipiente tópico farmacéuticamente aceptable en la que la relación molar anfotericina B:y-ciclodextrina en dicha formulación está dentro del intervalo entre 1 :50 y 1 :200 y presentando la anfotericina B un estado de agregación monomérico en dicha formulación.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 en la que la relación molar entre la anfotericina B y la y-ciclodextrina en dicha formulación es de 1: 1OO.

3. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicha formulación tiene forma de gel y comprende como excipiente tópico un excipiente adecuado para la preparación de geles.

4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 3 en la que el excipiente adecuado para la preparación de geles se selecciona entre derivados de celulosa, derivados de guar, polímeros vinílicos, polímeros carboxivinílicos, polímeros acrílicos, polímeros naturales, y/o combinaciones de los mismos.

5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4 en la que el excipiente adecuado para la preparación de geles se selecciona entre metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros reticulados de acrilato de alquilo CIO-30 •

6. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en la que dicha formulación tiene forma de crema y comprende como excipiente tópico un excipiente adecuado para la preparación de cremas.

7. Formulación farmacéutica según la reivindicación 6 en la que el excipiente adecuado para la preparación de cremas se selecciona entre siliconas, derivados de siliconas, bases emulgentes aceite/agua (O/A) de tipo no iónico, y/o combinaciones de los mismos.

8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7 en la que el excipiente adecuado para la preparación de cremas se selecciona entre ciclometicona y dimeticona.

9. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-2 en la que dicha formulación tiene forma de pomada y comprende como excipiente tópico un excipiente adecuado para la preparación de pomadas.

10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9 en la que el excipiente adecuado para la preparación de pomadas se selecciona entre un excipiente adhesivo oral, parafina, derivados de parafina, bases agua/aceite (A/O) , cremas agua/aceite (AlO) , y/o combinaciones de los mismos.

11. Formulación farmacéutica según la reivindicación lOen la que el excipiente adecuado para la preparación de pomadas es una mezcla comprendida por

carboximeti1celulosa sódica, pectina y gelatina, en una base de polietileno y aceite mineral.

12. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-2 en la que dicha formulación tiene forma de colirio y comprende el complejo de anfotericina B-yciclodextrina disuelto en suero salino o glucosado.

13. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas y/o parasitarias en seres humanos y/o animales.

14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 13 en la que las infecciones fúngicas comprenden micosis superficiales, cutáneas y mucocutáneas.

15. Formulación farmacéutica según la reivindicación 13 en la que las infecciones parasitarias comprenden leishmaniosis cutánea.

16. Método para preparar la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:

Etapa (a) : preparar una disolución en medio acuoso de y-ciclodextrina y ajustar el pH a un valor entre 11, 5 Y 14, Etapa (b) : añadir anfotericina B a la disolución de la etapa (a) en una relación molar antotericina B: y-ciclodextrina entre 1 :50 y 1 :200 y agitar constantemente hasta su completa disolución, Etapa (c) : ajustar el pH de la mezcla de la etapa (b) a un valor entre 4 y 8, Etapa (d) : añadir un excipiente tópico farmacéuticamente aceptable a la solución del complejo anfotericina B-y-ciclodextrina de la etapa (c) .

17. Método según la reivindicación 16 en el que en la etapa (a) el pH de la disolución en medio acuoso de y-ciclodextrina se ajusta a un valor de 12.

18. Método según las reivindicaciones 16-17 en el que en la etapa (b) la relación molar antotericina B: y-ciclodextrina es de 1: 1OO.

19. Método según las reivindicaciones 16-18 en el que en la etapa (c) el pH de la mezcla antotericina B:y-ciclodextrina se ajusta a un valor de 5, 5.

20. Método según las reivindicaciones 16-19 en el que el excipiente tópico de la etapa (d) es un excipiente adecuado para la preparación de geles, y en el que se añaden las siguientes etapas a continuación de la etapa (d) : Etapa (e) : agitar suavemente, Etapa (f) : dejar en reposo durante un tiempo comprendido entre un minuto y tres días; donde la formulación farmacéutica que se prepara está en forma de gel.

21. Método según la reivindicación 20 en el que el tiempo que hay que dejar en reposo la mezcla en la etapa (f) es de 24 horas.

22. Método según las reivindicacione.

2. 21 en el que el excipiente adecuado para la preparación de geles se selecciona entre derivados de celulosa, derivados de guar, polímeros vinílicos, polímeros carboxivinílicos, polímeros acrílicos, polímeros naturales, y/o combinaciones de los mismos.

23. Método según la reivindicación 22 en el que el excipiente adecuado para la preparación de geles se selecciona entre metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros reticulados de acrilato de alquilo CID-30.

24. Método según las reivindicaciones 16-19 en el que el excipiente tópico de la etapa (d) es un excipiente adecuado para la preparación de cremas, y en el que se añade la siguiente etapa a continuación de la etapa (d) : Etapa (e) : agitar durante un tiempo comprendido entre un minuto y una hora; donde la formulación farmacéutica que se prepara está en forma de crema.

25. Método según la reivindicación 24 en el que el excipiente adecuado para la preparación de cremas se selecciona entre siliconas, derivados de siliconas, bases emulgentes O/A de tipo no iónico, y/o combinaciones de los mismos.

26. Método según la reivindicación 25 en el que el excipiente adecuado para la preparación de cremas se selecciona entre ciclometicona y dimeticona.

27. Método según las reivindicaciones 16-19 en el que el excipiente tópico de la etapa (d) es un excipiente adecuado para la preparación de pomadas, y en el que se añaden las siguientes etapas a continuación de la etapa (c) y antes de la etapa (d) : Etapa (el) : liofilizar el complejo anfotericina B-y-ciclodextrina de la etapa (c) , Etapa (c2) : pulverizar el liofilizado de la etapa (c 1) ; donde la formulación farmacéutica que se prepara está en forma de pomada.

28. Método según la reivindicación 27 en el que el excipiente adecuado para la preparación de pomadas se selecciona entre un excipiente adhesivo oral, parafina, derivados de parafina, bases A/O, cremas AlO, y/o combinaciones de los mismos.

29. Método según la reivindicación 28 en el que el excipiente adecuado para la preparación de pomadas es una mezcla comprendida por carboximetilcelulosa sódica, pectina y gelatina, en una base de polietileno y aceite mineral.

30. Método según las reivindicaciones 16-19 en el que se reemplazan las anteriores etapas (a) y (c) por las siguientes nuevas etapas (a') y (c') , respectivamente, añadiéndose además una nueva etapa (e' 1) a continuación de la nueva etapa (c ') , y omitiéndose adicionalmente la etapa (d) : Etapa (a') : preparar una disolución de y-ciclodextrina en suero salino o en suero glucosado y ajustar el pH de dicha disolución hasta un valor entre 11, 5 Y 14, 0, Etapa (e') : ajustar el pH de la mezcla de la etapa (b) a un valor entre 7, 2 y 7, 6, Etapa (c'l) : llevar a cabo una filtración esterilizante; donde la formulación farmacéutica que se prepara está en forma de colirio.

31. Método según la reivindicación 30 en el que en la etapa (e') el pH de la mezcla preparada en la etapa (b) se ajusta a un valor de 7, 4.