Un procedimiento de formulación del compuesto de Fórmula (I), **(Ver fórmula)**que comprende:

granular el compuesto de Fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico; en el que (a) la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico es tal que el disolvente no provoca la degradación de más del 5% del compuesto de Fórmula (I) 10 durante 24 horas a, o por debajo, de la temperatura ambiente, (b) el material granulado en húmedo tiene un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, y (c) el material granulado en húmedo tiene una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El compuesto de Fórmula (I), que se muestra a continuación:

**(Ver fórmula)**

es un inhibidor oral de citocinas de la enzima convertidora de interleucina-1 beta, el cual está dirigido a controlar los síntomas y la progresión de las enfermedades inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y la psoriasis. El compuesto de Fórmula (I) se hidroliza in vivo al compuesto de Fórmula (IA), que se muestra a continuación:

**(Ver fórmula)**

10 Los estudios de absorción regional del compuesto de Formula (I) indican la absorción colónica.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En general, la invención se refiere a una formulación de liberación controlada de un inhibidor oral de citocinas de la enzima convertidora de interleucina-1 beta. 15 En un aspecto, la invención incluye la formulación de liberación controlada y procedimientos para producir la misma. En algunas realizaciones, el procedimiento de formulación del compuesto de Fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

incluye la granulación del compuesto de Fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico; en la que

(a) la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico es tal que el disolvente no provoca la degradación de más del 5% (por ejemplo, el 2%) del compuesto de Fórmula (I) durante 24 horas a, o por debajo, de la temperatura ambiente,

(b) el material granulado en húmedo tiene un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2; y

(c) el material granulado en húmedo tiene una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3. Las realizaciones de estos aspectos pueden incluir una o más de las siguientes

características. La densidad del material granulado en húmedo puede estar entre aproximadamente 0,50 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3. El disolvente orgánico puede ser alcohol isopropílico. El compuesto de Fórmula (I) puede granularse en húmedo con el disolvente orgánico y un primer agente aglutinante, donde el primer agente aglutinante puede disolverse fácilmente tanto en el disolvente orgánico usado en la granulación en húmedo como en agua. El primer agente aglutinante puede incluir hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, entre aproximadamente el 5% p/p y aproximadamente el 10% p/p o aproximadamente el 5%) o polivinilpirrolidona (por ejemplo, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 20%). La mezcla de granulación puede contener al menos el 40% (p/p) del compuesto de Fórmula I. La mezcla de granulación se puede formular con un segundo agente aglutinante, tal como polimetacrilato o etilcelulosa, un agente poroso, tal como lactosa o manitol, un deslizante, tal como talco, y un lubricante, tal como estearil fumarato de sodio. La mezcla de granulación se puede formular con, entre aproximadamente el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo agente aglutinante; entre el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 4% (p/p) del deslizante; y entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p) del lubricante. La mezcla de granulación se puede formular con entre el 5% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo aglutinante; entre aproximadamente el 10% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente del 2% (p/p) del deslizante; y entre aproximadamente el 0,5% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p) del lubricante. La mezcla granulada o la mezcla de granulación formulada pueden comprimirse para formarse en gránulos. La mezcla granulada o la mezcla de granulación formulada pueden comprimirse hasta un nivel de dureza de entre aproximadamente 5 kP y aproximadamente 16,0 kP.

En algunos aspectos, la formulación puede liberar el compuesto de Fórmula (I) durante aproximadamente 8 horas (por ejemplo, ± 2 horas) en un ensayo de disolución tal como el descrito en el Ejemplo 1. Por ejemplo, la formulación puede liberar entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 90% del compuesto de Fórmula (I), después de aproximadamente 8 horas en un ensayo de disolución. La formulación puede liberar menos de aproximadamente el 40%, por ejemplo, entre el 5% y el 40% del compuesto de Fórmula (I) dentro de los primeros 100 minutos en un ensayo de disolución intrínseca. La formulación puede liberar menos de aproximadamente el 65%, por ejemplo, entre el 20% y el 60%, del compuesto de Fórmula (I) dentro de los primeros 300 minutos en un ensayo de disolución. La formulación puede liberar entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 80% del compuesto de Fórmula (I) dentro de los primeros 600 minutos en un ensayo de disolución.

Las formulaciones específicas pueden incluir aproximadamente 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula I, aproximadamente 1,6% (p/p) de HPC EXF, aproximadamente 10% (p/p) de Aqualon T10, aproximadamente 16,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente 1,4% (p/p) de talco y aproximadamente 0.7% (p/p) de SSF. La mezcla de granulación formulada puede incluir aproximadamente 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula I, aproximadamente 1,6% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente 15% (p/p) de Eudragit RL PO, aproximadamente 11,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente 1,4% (p/p) de talco, y aproximadamente 0,7% (p/p) de SSF. Otra formulación puede incluir aproximadamente 94,8% (p/p) del compuesto de Fórmula I, aproximadamente 2,2% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente 1,9% (p/p) de talco, y aproximadamente 1,1% (p/p) de SSF. Aún otra formulación puede incluir aproximadamente 95% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente 5% (p/p) de HPC EXF. Sin embargo, otra formulación puede incluir aproximadamente 97% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente 3% (p/p) de HPC JXF.

Ventajosamente, el compuesto de Fórmula (I), cuando se granula en húmedo, proporciona un incremento en la densidad, creando propiedades de flujo mejoradas.

Según se utiliza en el presente documento, el compuesto de Fórmula (I) incluye la forma libre de este compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Según se utiliza en el presente documento, el término "disolvente orgánico" incluye cualquier disolvente excepto el agua. Ejemplos de un disolvente orgánico incluyen, sin limitación, alcohol isopropílico, hexano y acetona.

Según se utiliza en el presente documento, el término "% (p/p)" se refiere al porcentaje en peso.

Según se utiliza en el presente documento, el término "agente aglutinante" (o

indistintamente "polímero de retardo" o "polímero de matriz") se refiere a los agentes que se pueden usar como un vehículo para la administración del compuesto de Fórmula (I) de una manera controlada. Los agentes apropiados pueden ser solubles o insolubles en agua. Los ejemplos de agentes apropiados incluyen, sin limitación, Etilcelulosa Aqualon T10 (Hércules), hidroxipropilcelulosa Klucel (HPC), EXF (Hércules), HPC Klucel, JXF (Hércules), HPC Klucel, MXF (Hércules), HPC Klucel, EXF (Hércules), Eudragit RL PO, polimetacrilato (Degussa) y Avicel PHL 113, celulosa microcristalina (FMC).

Según se utiliza en el presente documento, el término "liberación controlada" o "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un fármaco o un profármaco de su vehículo a una velocidad o de una forma que es diferente de la velocidad natural o del vehículo, usualmente más lenta, y generalmente se prefiere más lineal o casi lineal. Cuando se libera se prolonga durante un período de tiempo largo (por ejemplo, 10 horas) en una forma lineal (es decir, a una velocidad que es casi la misma durante todo el procedimiento de liberación completa), también llamada "liberación sostenida".

A menos que se defina otra cosa, todos los términos del presente documento deberían tener los mismos significados que los conocidos en la técnica. Todas las publicaciones citadas en este documento se han incorporado en su totalidad por referencia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 ilustra los perfiles de disolución intrínseca de tres formulaciones en comprimidos de la invención.

La Figura 2 muestra los perfiles de disolución intrínseca de tres formulaciones en pellas de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En general, las formulaciones de liberación controlada de la presente invención incluyen el compuesto de Fórmula (I) en forma de granulado en húmedo. Los gránulos del...

1. Un procedimiento de formulación del compuesto de Fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

que comprende: granular el compuesto de Fórmula (I) en presencia de un disolvente orgánico; en el que

(a) la estabilidad del compuesto de Fórmula (I) en el disolvente orgánico es tal que el

disolvente no provoca la degradación de más del 5% del compuesto de Fórmula (I) 10 durante 24 horas a, o por debajo, de la temperatura ambiente,

(b) el material granulado en húmedo tiene un valor de disolución intrínseca menor que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, y

(c) el material granulado en húmedo tiene una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico es alcohol isopropílico.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se

20 granula en húmedo con el disolvente orgánico y un primer agente aglutinante, en el que el primer agente aglutinante se disuelve tanto en el disolvente orgánico utilizado en la granulación en húmedo como en agua, y comprende hidroxipropil celulosa o polivinilpirrolidona.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada 25 contiene al menos el 40% (p/p) del compuesto de Fórmula (I) en peso.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un segundo agente aglutinante, en el que el segundo aglutinante comprende polimetacrilato o etilcelulosa.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un agente poroso, en el que el agente poroso comprende lactosa o manitol.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un deslizante, en el que el deslizante comprende talco.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un lubricante, en el que el lubricante comprende estearil fumarato de sodio.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formular la mezcla de granulación con un segundo agente aglutinante, un agente poroso, un deslizante, y un lubricante, en el que el segundo agente aglutinante comprende polimetacrilato o etilcelulosa, el agente poroso comprende lactosa o manitol, el deslizante comprende talco, y el lubricante comprende estearil fumarato de sodio.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la mezcla de granulación se formula con entre el 5% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo agente aglutinante; entre aproximadamente el 10% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente el 2% (p/p) del deslizante; y entre aproximadamente el 0,5% (p/p) y aproximadamente el 1,5% (p/p) del lubricante.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 69,8% del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 1,6% de HPC EXF, aproximadamente el 10% de Aqualon T10, aproximadamente el 16,5% de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% de talco, y aproximadamente el 0,7% de SSF.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 69,8% del compuesto de Fórmula I, aproximadamente el 1,6% de Klucel EXF, aproximadamente el 15% de Eudragit RL PO, aproximadamente el 11,5% de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% de talco, y aproximadamente el 0,7% de SSF.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 94,8% del compuesto de Fórmula I, aproximadamente el 2,2% de Klucel EXF, aproximadamente el 1,9% de talco, y aproximadamente el 1,1% de SSF.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 95% del compuesto de Fórmula (1) y aproximadamente el 5% de HPC EXF.

15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de granulación formulada comprende aproximadamente el 97% del compuesto de Fórmula (1) y aproximadamente el 3% de HPC JXF.

16. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla granulada o la mezcla de granulación formulada se comprimen en forma de comprimidos hasta una dureza entre aproximadamente 6,5 kP y aproximadamente 16,0 kP.

17. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además formar pellas con la mezcla granulada o con la mezcla de granulación formulada.

18. El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera el compuesto de Fórmula (I) después de aproximadamente 8 horas en un ensayo de disolución.

19. El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera menos de aproximadamente el 40% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 100 minutos en un ensayo de disolución.

20. El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera menos de aproximadamente el 65% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 300 minutos en un ensayo de disolución.

21. El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la formulación libera entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 80% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 600 minutos en un ensayo de disolución.

22. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que al menos el 50% del compuesto de Fórmula (I) se libera de la mezcla granulada o de la mezcla de granulación formulada después de las primeras 10 horas en un ensayo de disolución.

23. Una formulación de liberación controlada, que comprende un material granulado en

16 húmedo que comprende el compuesto de Fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

en la que el material granulado en húmedo muestra un valor de disolución intrínseca menor 5 que aproximadamente 0,15 mg/min/cm2, y una densidad entre aproximadamente 0,20 g/cm3 y aproximadamente 0,90 g/cm3.

24. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, en la que el material granulado en húmedo comprende además un primer agente aglutinante, en la que el primer agente aglutinante se disuelve tanto en el disolvente orgánico utilizado en la granulación en húmedo como en agua y en la que el primer agente aglutinante comprende hidroxipropil celulosa o polivinilpirrolidona.

25. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, en la que el material 15 granulado en húmedo contiene al menos el 85% (p/p) del compuesto de Fórmula I.

26. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, que comprende además un segundo agente aglutinante, en la que el segundo agente aglutinante comprende polimetacrilato o etilcelulosa.

27. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 26, que comprende además un agente poroso, en la que el agente poroso comprende lactosa o manitol.

28. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 26, que comprende además 25 un deslizante, en la que el deslizante comprende talco.

29. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 26, que comprende además un lubricante, en la que el lubricante comprende estearil fumarato de sodio.

30. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, que comprende además un segundo agente aglutinante, un agente poroso, un deslizante y un lubricante, en la que la formulación comprende entre aproximadamente el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del segundo agente aglutinante; entre el 0% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) del agente poroso; entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 4% (p/p) del deslizante, y entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 3% (p/p) del lubricante.

31. Una formulación de liberación controlada, que comprende aproximadamente el 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 1,6% (p/p) de HPC EXF, aproximadamente el 10% (p/p) de Aqualon T10, aproximadamente el 16,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% (p/p) de talco, y aproximadamente el 0,7% (p/p) de SSF, en la que el compuesto de Fórmula (I) y HPC EXF están granulados en húmedo con alcohol isopropílico.

32. Una formulación de liberación controlada, que comprende aproximadamente el 69,8% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 1,6% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente el 15% (p/p) de Eudragit RL PO, aproximadamente el 11,5% (p/p) de Pearlitol 200 SD, aproximadamente el 1,4% (p/p) de talco y aproximadamente el 0,7% (p/p) de SSF, en la que el compuesto de Fórmula (I) y Klucel EXF están granulados en húmedo con alcohol isopropílico.

33. Una formulación de liberación controlada, que comprende aproximadamente el 94,8% (p/p) del compuesto de Fórmula (I), aproximadamente el 2,2% (p/p) de Klucel EXF, aproximadamente el 1,9% (p/p) de talco y aproximadamente el 1,1% (p/p) de SSF, en la que el compuesto de Fórmula (I) y Klucel EXF están granulados en húmedo con alcohol isopropílico

34. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 31, 32 ó 33, en la que la mezcla se comprime en forma de comprimidos hasta una dureza menor que aproximadamente 16 kP.

35. Una formulación de liberación controlada, que comprende pellas que incluyen material granulado en húmedo, en la que el material granulado en húmedo comprende el 95% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente el 5% de HPC EXF granulados en alcohol isopropílico.

36. Una formulación de liberación controlada, que comprende pellas que incluyen material

granulado en húmedo, en la que el material granulado en húmedo comprende aproximadamente el 97% del compuesto de Fórmula (I) y aproximadamente el 3% de HPC JXF granulados en alcohol isopropílico.

37. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que la formulación libera entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 90% del compuesto de Fórmula (I) después de aproximadamente 8 horas en un ensayo de disolución.

38. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que la formulación libera menos de aproximadamente el 40% del compuesto de Fórmula (I) en el curso de los primeros 100 minutos en un ensayo de disolución.

39. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que la

formulación libera menos de aproximadamente el 65% del compuesto de Fórmula (I) en el 15 curso de los primeros 300 minutos en un ensayo de disolución.

40. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 23, 31, 32 ó 33, en la que al menos el 50% del compuesto de Fórmula (I) se libera de la formulación dentro de las primeras 10 horas en un ensayo de disolución.