FORMULACIONES DE MEDIOS DE CONTRASTE PARA MEJORAR LA TOLERANCIA BIOLOGICA.
Una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,
N''-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), y
un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03035762US.
Solicitante: BIOPHYSICA, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1250 8TH PLACE,LAS VEGAS, NEVADA 89104.
Inventor/es: SELIGSON, ALLEN, L., SOVAK,MILOS BIOPHYSICA RESEARCH,INC, TERRY,RONALD C.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K49/04H
- A61K9/00M3
Clasificación PCT:
- A61K49/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › Agentes de contraste para rayos X.
Clasificación antigua:
- A61K49/04 A61K 49/00 […] › Agentes de contraste para rayos X.
Fragmento de la descripción:
Formulaciones de medios de contraste para mejorar la tolerancia biológica.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a medios de contraste radiográficos (RCM). Más específicamente, la presente invención se refiere a medios de contraste no iónicos diméricos y especialmente a carboxamida primaria dimérica iosimenol y a métodos para mejorar la tolerancia biológica a través de la formulación de dichos medios en tampones que contienen aminas orgánicas y ácidos carboxílicos.
Antecedentes
Los medios de contraste radiográficos son herramientas indispensables para la obtención de imágenes médicas de las cavidades del cuerpo y los sistemas de órganos. Típicamente se administran como soluciones altamente concentradas y en volúmenes grandes y, por lo tanto, deben poseer un alto grado de tolerancia biológica. Los RCM debe ser no tóxico. Dado que se utilizan grandes volúmenes, únicamente es posible esterilizar RCM por esterilización en autoclave normal, es decir, 20 minutos, a 121ºC. Si bien son química y físicamente estables a un pH fisiológico y temperaturas ambiente, a altas temperaturas todos los RCM, incluyendo los RCM no iónicos diméricos como iosimenol (N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), que contiene un grupo hidroxi en la posición ß del grupo N-hidroxialquilo, a no ser a un pH ácido, puede descomponerse parcialmente tal como lo indica la liberación de yodo libre. La emergencia de altos niveles de yodo libre compromete las funciones del tiroides y sería por lo tanto poco deseable. Si bien está bastante extendido el uso de una serie de tampones convencionales, como citratos y otros carboxilatos, lactatos, carbamatos, acetato/ácido ácético, fosfatos, glicina y similares, en la preparación de muchas soluciones parenterales, no previenen la desestabilización del RCM expuesto a una alta temperatura durante la esterilización en autoclave, específicamente a intervalos de pH por encima de 7,0.
Las sustancias farmacéuticas intravenosas se tamponan convencionalmente a un intervalo de pH fisiológicamente aceptable comprendido entre 5,5 y 7,5. Las soluciones acuosas de todos los RCM en uso clínico se tamponan normalmente con aminas orgánicas como TRIS y ácidos minerales como HCl, añadiéndose una pequeña cantidad de un agente quelante como Ca/Na EDTA. Cuando se utilizan en solitario ácidos carboxílicos orgánicos, se sabe que desestabilizan los RCM a altas temperaturas, de manera que el resultado es su destrucción parcial. De acuerdo con la técnica anterior, la adición de una amina orgánica con ácido carboxílico a los RCM en una relación equivalente neutralizante mejora la estabilidad de los RCM durante la esterilización con autoclave y el almacenamiento. No obstante, este método no se puede aplicar a todos los RCM y, específicamente, se ha demostrado que no funciona para iosimenol. Si se formula con arreglo a los métodos de la técnica anterior con un ácido carboxílico neutralizado con una amina, iosimenol en condiciones de esterilización en autoclave se convierte de forma inesperada en menos estable que cuando se formula en TRIS con un ácido carboxílico en relaciones en las que prevalece el TRIS, o en un tampón TRIS/HCl comúnmente utilizado.
Compendio
La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que los medios de contraste no iónicos diméricos como iosimenol, en formulaciones recientemente descubiertas que contienen ácido carboxílico, como por ejemplo ácido cítrico, y una amina en exceso toleraban la esterilización en autoclave, al mismo tiempo que la tolerancia biológica sistémica de dichas formulaciones aumentaba de manera inesperada y significativa en comparación con las formulaciones normales. En determinados modos de realización, la relación de la amina y el ácido se selecciona para que proporcione una tolerancia biológica mayor.
La presente invención proporciona una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida); y un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico, siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1.
La presente invención proporciona asimismo una formulación que comprende:
un medio de contraste no iónico dimérico; y
un tampón que comprende:
siendo la relación molar entre la amina orgánica y el ácido carboxílico al menos 3:1.
La presente invención proporciona también un equipo para su uso en exámenes radiográficos que comprende:
un vial que contiene una solución que comprende:
siendo la relación molar entre la amina orgánica y el ácido carboxílico al menos 3:1; e
instrucciones para su uso.
La presente invención proporciona también un método para la fabricación de una formulación de un medio de contraste no iónico radio-opaco dimérico que comprende:
a. proporcionar un medio de contraste no iónico radio-opaco dimérico;
b. mezclar dicho medio de contraste con un tampón que comprende:
- i. un ácido carboxílico; y
- ii. una amina, siendo la relación molar entre la amina y el ácido carboxílico al menos 3:1; y
c. esterilización de dicha formulación.
La presente invención proporciona también un método para un examen radiográfico de un sujeto que comprende:
a. administración de un medio de contraste según la invención en un área para su visualización en el cuerpo de dicho sujeto; y
b. visualización de dicho área.
Descripción detallada
La invención se refiere a una nueva aplicación de determinadas propiedades únicas de los medios de contraste no iónicos diméricos (RCM), como iosimenol, aunque se basa en carboxamidas primarias, representa una nueva clase de RCM. Iosimenol en soluciones acuosas, al igual que otros RCM, se emplea en grandes volúmenes para su inyección en sistemas cardiovasculares y otros sistemas de órganos y cavidades del cuerpo. Dado que los RCM son dispositivos de diagnóstico y fármacos solamente por defecto, deberán ser inactivos biológicamente en la mayor medida de lo posible, una meta hacia la que debe orientarse la investigación para formulaciones mejoradas. Los modos de realización de la presente invención suponen una mejora con respecto a las formulaciones de la técnica anterior ya que proporcionan una mayor tolerancia biológica cuando se administran en cantidades típicamente grandes necesarias para usos radiográficos. Si bien se ha realizado un exhaustivo trabajo para mejorar los RCM, los métodos de formulación de la técnica anterior no se han podido optimizar. En particular, tal como se ha descrito anteriormente, la formulación de dímeros como iosimenol con tampones que contienen aminas y un ácido inorgánico, como los RCM de la técnica anterior, no han proporcionado la tolerancia biológica óptima.
En general, la descomposición de los RCM se puede reducir sustancialmente con sistemas de tampón que reducen el pH durante la esterilización en autoclave. Dichos tampones dependientes de la temperatura comprenden la formulación prevalente de los RCM utilizados clínicamente y hacen uso de determinadas aminas, incluyendo trimetanol (TRIS), que se añade típicamente en concentraciones comprendidas entre 10-20 mM (Rakli y cols., patente EE.UU. 4.396.597). En contraposición con los tampones inorgánicos, TRIS/HCl disminuye transitoriamente el pH durante la esterilización en autoclave y el pH de la solución retorna al valor de partida una vez que se ha alcanzado la temperatura ambiente. Significativamente, sin embargo, los autores de la patente que se ha mencionado declaraban que "al formular las soluciones para esterilización en autoclave con TRIS, generalmente es preferible asegurar que no están presentes aniones como carboxilatos".
En la patente alemana DE 19648650C2 con prioridad de 290196 de Sachse y cols., se señala que mejoran la estabilidad...
Reivindicaciones:
1. Una formulación que comprende una solución acuosa de iosimenol (N,N'-Bis[3-carbamoíl-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoíl)-2,4,6-triyodofenil]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida), y
un tampón que comprende una amina orgánica y un ácido carboxílico siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico de al menos 3:1.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que dicha amina orgánica es N-metil glucamina.
3. La formulación de la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho ácido carboxílico es ácido cítrico.
4. La formulación de una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tampón comprende TRIS y ácido cítrico.
5. La formulación de la reivindicación 4, en la que la concentración de TRIS se encuentra dentro del intervalo de 5 mM a 40 mM.
6. La formulación de la reivindicación 4, en la que la relación molar de TRIS a ácido cítrico se encuentra dentro del intervalo de más de 3:1 a 10:1.
7. La formulación de una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un agente quelante.
8. La formulación de la reivindicación 7, seleccionándose dicho agente quelante del grupo que consiste en Ca/Na EDTA y EDTA.
9. Una formulación que comprende:
un medio de contraste no iónico dimérico; y
un tampón que comprende:
siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico al menos 3:1.
10. La formulación de la reivindicación 9, siendo dicha amina orgánica TRIS.
11. La formulación de la reivindicación 9 ó 10, siendo dicho ácido carboxílico ácido cítrico.
12. La formulación de una de las reivindicaciones 9 a 11, siendo dicho medio de contraste no iónico dimérico iosimenol.
13. La formulación de una de las reivindicaciones 9 a 11, seleccionándose dicho medio de contraste no iónico dimérico del grupo que consiste en isoimenol, iodixanol y iotrolan,
14. La formulación de una de las reivindicaciones 1 a 13 que tiene un pH y una osmolalidad fisiológicamente aceptables.
15. Un equipo para su uso en exámenes radiográficos que comprende:
un vial que contiene una solución que comprende:
siendo la relación molar de la amina orgánica al ácido carboxílico al menos 3:1; e
instrucciones para su uso.
16. El equipo de la reivindicación 15, siendo el medio de contraste no iónico dimérico iosimenol.
17. El equipo de la reivindicación 15 ó 16, comprendiendo dicho tampón TRIS y ácido cítrico.
18. Un método para fabricar una formulación de un medio de contrate no iónico radio-opaco dimérico que comprende:
a. proporcionar un medio de contraste no iónico radio-opaco dimérico;
b. mezclar dicho medio de contrate con un tampón que comprende:
- i. un ácido carboxílico; y
- ii. una amina, siendo la relación molar de la amina al ácido carboxílico al menos 3:1; y
c. esterilización de dicha formulación.
19. Un método para realizar un examen radiográfico de un sujeto que comprende:
a. suministrar un medio de contraste según las reivindicaciones 9 a 14 en un área para visualizar el cuerpo en dicho sujeto; y
b. visualizar dicho área.
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