Formulaciones líquidas para pulverización para liberación bucal de cannabinoides.

Una formulación líquida para pulverización para suministrar mediante la acción de bomba que no es unaformulación en aerosol dirigida por propelente,

que comprende soluciones o formulaciones emulsionantes quecontienen al menos 1,0 mg de cannabinoides por 0,1 ml de formulación líquida para pulverización para liberaciónbucal, donde la líquida para pulverización comprende:

* tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) en una proporción en peso predefinida,

* un disolvente y

* un codisolvente,

donde el disolvente es etanol y el codisolvente es:

(i) un codisolvente que actúa como potenciador de la solubilidad que es un derivado de polioxietileno aceite dericino, o

ii) un codisolvente que es propilenglicol o glicerol,

(y donde la formulación líquida para pulverización se descarga a través de un botón de separación y se libera através de una boquilla de un modo tal que el diámetro aerodinámico de las partículas producidas es de 15 y 45micrómetros.

Formulaciones líquidas para pulverización para liberación bucal de cannabinoides La invención se refiere a formulaciones líquidas para administrar con pulverizador para usar en la administración de medicamentos, en concreto medicamentos lipófilos, a través de superficies mucosas.

Los medicamentos tomados por vía oral y tragados se absorben primero en la sangre que perfunde el tracto gastrointestinal. El drenaje venoso del tracto GI se realiza en la sangre que perfunde el hígado. Esto significa que los medicamentos absorbidos desde la luz del tracto gastrointestinal se presentan inmediatamente al hígado, el órgano de destoxificación más importante del cuerpo. Además de proteger al organismo de las toxinas ingeridas, el hígado también metaboliza medicamentos que se tratan del mismo modo. La sangre del hígado retorna después al lado izquierdo del corazón a través de la vena porta hepática y alcanza el resto de la circulación sistémica. Este primer paso por el hígado puede dar como resultado la eliminación de una proporción sustancial de un medicamento ingerido. El efecto de primer paso es más pronunciado para algunos fármacos que para otros, en el caso de los cannabinoides más del 90% y la dosis ingerida se elimina durante el primer paso.

Determinadas zonas del canal alimentario tienen un drenaje venoso que no implica un primer paso por el hígado. Estas áreas (la membrana mucosa de la cavidad bucal, debajo de la lengua y la nasofaringe, y también el recto distal) drenan directamente en el lazo izquierdo del corazón. La evitación del efecto de primer paso es el fundamento del uso de formulaciones bucales, nasales o sublinguales y también de supositorios. Cada uno de estos tres tipos de formulación tiene ventajas y desventajas, del siguiente modo:

Los supositorios están sujetos a restricciones de higiene y de cumplimiento por parte del paciente.

Las formulaciones destinadas a la administración en la mucosa nasal pueden producir dolor o el reflejo del estornudo y, en casos extremos, causan irritación y daños en la mucosa nasal.

Las formulaciones sublinguales pueden estimular el flujo de la saliva y es difícil para los pacientes evitar la deglución cuando se producen grandes cantidades de saliva. Las formulaciones bucales pueden estar sujetas a las mismas limitaciones.

Las formulaciones sublinguales y bucales dependen de la transferencia eficaz del medicamento desde un vehículo hidrófilo a la membrana mucosa de las mucosas sublingual o bucal. La transferencia de un medicamento a través de los intersticios entre o a través de las células epiteliales está dirigida principalmente por la solubilidad en lípidos del medicamento. Cuando un fármaco es hidrosoluble, esto es otra barrera a la absorción desde el área sublingual. Por tanto, existen limitaciones físicas y biológicas a la utilidad terapéutica de los medicamentos lipófilos, tales como, por ejemplo, cannabis y cannabinoides, administrados por boca y tragados.

La presente invención se refiere a formulaciones líquidas para pulverizar que son particularmente adecuadas para administrar medicamentos lipófilos a través de una superficie mucosa tal como, por ejemplo, la mucosa sublingual o la mucosa bucal.

Las formulaciones de cannabinoides líquidas de la técnica anterior incluyen:

Estudio piloto: el efecto de los medicamentos basados en cannabis sobre el funcionamiento cognitivo, que enseña la administración de gotas sublinguales;

A phase one study of sublingual cannabis-based medicine extract, J. Pharm. Pharmacol based medicine extract, J. Pharm. Pharmacol 2000, 52 (supplement) 294, que enseña la administración mediante un aerosol sublingual de una dosis estándar; y el documento WO 99/32107 que enseña la liberación nasal de un cannabinoide en un sistema de liberación bifásico.

Mediante experimentación directa se ha demostrado que los medicamentos lipófilos pueden ponerse eficazmente en 55 contacto íntimo con la membrana mucosa de absorción cuando se formulan en una formulación autoemulsionante.

En el contexto de la presente invención, se entenderá que los términos siguientes tienen los significados siguientes:

Un “agente autoemulsionante” es un agente que formará una emulsión cuando se presenta con una fase alterna con un requisito de energía mínimo. En contraste con ello, un agente emulsionante, frente a un agente autoemulsionante”, es uno que requiere energía adicional para formar una emulsión. En el caso de las comulaciones en pulverización divulgadas en el presente documento, la autoemulsión se produce en contacto con la fase alternativa (la saliva) .

Un (auto) emulsionante “primario” es uno cuya función principal es como (auto) emulsionante.

Un (auto) emulsionante “secundario” es uno cuya función secundaria es como (auto) emulsionante. El (auto) emulsionante secundario puede tener otra función, como solubilizante o como agente viscosante.

En general, un agente autoemulsionante será un jabón soluble, una sal o un alcohol sulfatado, especialmente un 5 tensioactivo no iónico o un compuesto cuaternario. Estos se suelen conocer como agentes autoemulsionantes (de calidad AE) , por ejemplo monooleato de glicerilo de calidad AE y monoestearato de glicerilo de calidad AE.

El sistema del “Balance hidrofílico-lipofílico" (HLB) , el balance entre los restos hidrófilos y los lipófilos de una molécula de superficie activa, se usa como base para un medio racional de seleccionar y clasificar agentes emulsionantes. El en sistema HLB, a cada agente emulsionante se le asigna un número entre 1 y 20 (véase el Código Farmacéutico) , Los agentes emulsionantes con valores de HLB de entre 3 y 6 son lipófilos y forman emulsiones de agua en aceite, mientras que valores de 8 a 18 indican principalmente características hidrofílicas y la formación de emulsiones de aceite en agua. Los agentes emulsionantes preferidos para usar en la presente invención generalmente exhiben valores de HLB de entre 8 y 18.

Sorprendentemente, las formulaciones de acuerdo con la invención no producen reflejo de salivación, la formulación líquida para pulverización para suministrar mediante la acción de bomba que no es una formulación en aerosol dirigida por propelente, que comprende soluciones de formulaciones emulsionantes que contienen al menos 1, 0 mg de cannabinoides por 0, 1 ml de formulación líquida para pulverización para liberación bucal, donde la líquida para pulverización comprende:

! tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) en una proporción en peso predefinida, ! un disolvente y ! un codisolvente,

donde el disolvente es etanol y el codisolvente es:

(i) un codisolvente que actúa como potenciador de la solubilidad que es un derivado de polioxietileno aceite de ricino, o

(ii) un codisolvente que es propilenglicol o glicerol

y donde la formulación líquida para pulverización se descarga a través de un botón de separación y se libera a través de una boquilla de un modo tal que el diámetro aerodinámico de las partículas producidas es de 15 y 45 micrómetros.

Preferentemente, la formulación no es un pulverizador impulsado por propelente.

La preparación de las formulaciones líquidas para liberación orofaríngea de cannabinoides plantea una serie de problemas. En primer lugar, es necesario liberar en De acuerdo con la presente invención, se proporciona al menos 1, 0 mg, más preferentemente al menos 2, 5 mg e incluso más preferentemente al menos 5 mg de cannabinoides por 0, 1 ml de la formulación líquida, para alcanzar un efecto terapéutico en una dosis unitaria, A este respecto, un paciente puede requerir hasta 120 mg de cannabinoide/día, de media aproximadamente 40 mg/fía a tomar en un máximo de seis dosis.

En el caso de una liberación sublingual o bucal, esto significa suministrar esta cantidad del ingrediente activo en una cantidad de formulación que no tragará el paciente, si el ingrediente activo se tiene que absorber de manera transmucosa.

Mientras que se pueden conseguir tales cantidades por disolución del cannabinoide en etanol como disolvente, las altas concentraciones de etanol provocan una sensación picante y van más allá del límite de tolerabilidad

Por tanto, existe una necesidad de usar un co-disolvente para reducir la cantidad de etanol, al mismo tiempo que se sigue pudiendo solubilizar suficientes cantidades de cannabinoide.

El solicitante ha descubierto que la elección de co-disolvente es limitada y debe seleccionarse de:

i) un codisolvente que actúa como potenciador de la solubilidad, o ii) un codisolvente que tiene un efecto solubilizante... [Seguir leyendo]

1. Una formulación líquida para pulverización para suministrar mediante la acción de bomba que no es una formulación en aerosol dirigida por propelente, que comprende soluciones o formulaciones emulsionantes que contienen al menos 1, 0 mg de cannabinoides por 0, 1 ml de formulación líquida para pulverización para liberación bucal, donde la líquida para pulverización comprende:

• tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) en una proporción en peso predefinida,

• un disolvente y 10 • un codisolvente,

donde el disolvente es etanol y el codisolvente es:

(i) un codisolvente que actúa como potenciador de la solubilidad que es un derivado de polioxietileno aceite de ricino, o ii) un codisolvente que es propilenglicol o glicerol,

(y donde la formulación líquida para pulverización se descarga a través de un botón de separación y se libera a través de una boquilla de un modo tal que el diámetro aerodinámico de las partículas producidas es de 15 y 45 20 micrómetros.

2. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde el codisolvente es propilenglicol y la proporción etanol:propilenglicol está entre 4:1 y 1:4.

3. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde la proporción de THC:CBD es superior a 95:5, 4.

4. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde la proporción de THC:CBD es de aproximadamente 50:50. 30

5. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde la proporción de THC:CBD es inferior a 25:75.

6. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde la 35 proporción de THC:CBD es inferior a 5:95.

7. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde la formulación farmacéutica carece sustancialmente de cannabinoides aparte de CBD y THC.

8. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde dichos CBD y THC están en forma sustancialmente pura.

9. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde la formulación farmacéutica comprende además uno o más de otros cannabinoides. 45

10. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 9, donde los uno o más otros cannabinoides son tetrahidrocannabinovarina (THCV) y/o cannabidivarina (CBDV) .

11. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 1, donde CBD y

THC derivan de al menos un extracto de al menos una planta de cannabis, comprendiendo dicho al menos un extracto todos los cannabinoides de origen natural en dicha planta,

12. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho extracto se prepara mediante extracción supercrítica o subcrítica de fluidos de la planta de cannabis seca. 55

13. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 11, donde cada extracto deriva de una quimiovariedad específica.

14. formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 11, donde la planta

del cannabis se selecciona de Cannabis sativa, Cannabis indica, un cruce genético entre ellos, un autocruce o un híbrido de los mismos.

15. formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 14, donde la planta del cannabis es Cannabis sativa, subespecie indica, y se selecciona de la var. indica y la var. kafiristanica. 65

16. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende extractos de dos o más variedades de cannabis diferentes.

17. La formulación líquida para pulverización accionada por bomba de acuerdo con la reivindicación 11, donde la formulación farmacéutica es un producto farmacológico botánico preparado a partir de una sustancia farmacológica botánica.