Una formulación administrable por vía oral que tiene características de liberación modificada,

que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables y

al menos un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto, que comprende un fármaco farmacéuticamente activo unido a una resina de intercambio iónico farmacéuticamente aceptable, y que tiene un recubrimiento de barrera polimérico, no iónico, insoluble en agua, permeable al agua y de alta resistencia a tracción,

estando caracterizado

adicionalmente dicho recubrimiento de barrera polimérico por ser sustancialmente no adherente cuando se aplica al complejo en ausencia de un agente antiadherente, donde el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto comprende adicionalmente un retardante de la liberación en una matriz con el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico.

Formulaciones de liberación modificada que contienen complejos de fármaco-resina de intercambio iónico

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que tienen un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico que está tratado para proporcionar características de liberación programable en el tracto gastrointestinal.

Un aspecto importante de la terapia con fármacos es el efecto de un fármaco durante un tiempo prolongado y, en muchos casos, cuanto mayor es el tiempo, más sustancial es el beneficio.

El uso de resinas de intercambio iónico para formar un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico se conoce bien y se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 2.990.332. En esta patente, se describe el uso de una resina de intercambio iónico para formar un complejo con fármacos iónicos y, de esta manera, retrasar la liberación de fármaco de dichos complejos. Dicho retraso en la liberación del fármaco se consideraba de una duración relativamente corta. Puesto que ha habido publicaciones y patentes adicionales (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nº 3.138.525; 3.499.960; 3.594.470; patente Belga 729.827; patente Alemana 2.246.037) que describen el uso de dichos complejos de resina de intercambio iónico con recubrimientos de barrera para la difusión, permeables al agua, del complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto para alterar la liberación de fármacos del complejo de fármaco-resina de intercambio iónico.

Las formas de dosificación de liberación sostenida o prolongada de diversos fármacos se conocen y están disponibles en el mercado. Sin embargo, solo hay unos pocos productos disponibles que proporcionen liberación sostenida del fármaco a partir de partículas muy finas de complejos de fármaco-intercambio iónico recubiertos. Una solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos reciente, el documento US 2005/0181050 A1, publicado el 18 de agosto de 2005, menciona que unos pocos líquidos de liberación modificada, que contienen partículas de resina de intercambio iónico cargadas con fármaco, están disponibles en el mercado. Indica adicionalmente que dichos productos requieren diversas etapas que consumen tiempo y requieren el uso de una etapa potencialmente peligrosa de recubrimiento a partir de una solución basada en disolvente. Las autoridades reguladoras requieren que dichos disolventes se eliminen minuciosamente de los productos farmacéuticos antes de su ingestión.

El documento WO 2004/060357 enseña una composición y método de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que contiene un fármaco inestable al ácido, unido a una resina de intercambio iónico. La composición puede estar recubierta con un recubrimiento entérico de bajo contenido de ácido. La unión del fármaco inestable al ácido a la resina de intercambio estabiliza, presuntamente, el fármaco contra la degradación por ácido, mientras que el recubrimiento entérico de bajo contenido de ácido controla la permeabilidad del recubrimiento entérico.

El documento WO 00/40224 desvela una forma de dosificación oral que contiene un fármaco que está adsorbido de forma reversible en una resina de intercambio iónico y, posteriormente, recubierto con un material polimérico. Estas composiciones son presuntamente ventajosas para formular compuestos de fármaco inestables al ácido y/o compuestos farmacéuticos que tienen sabores u olores particularmente fuertes y desagradables. Se proporcionan también métodos de fabricación de las formas de dosificación oral convenientes y formas de dosificación finales que incluyen las formas de dosificación oral.

El documento EP 0 367 746 se refiere a preparaciones farmacéuticas orales que comprenden un fármaco farmacológicamente activo, unido a pequeñas partículas de una resina de intercambio iónico, para proporcionar un complejo fármaco-resina que tenga un contenido de fármaco por encima de un valor especificado. El complejo fármaco-resina posteriormente se recubre con un recubrimiento de barrera para la difusión, permeable al agua, que es insoluble en los fluidos gastrointestinales, proporcionando de esta manera una liberación sostenida en las condiciones encontradas en el tracto gastrointestinal.

El documento EP 0 294 103 se refiere a una preparación de microcápsulas de liberación sostenida, que comprende una resina de intercambio iónico con un 6 a un 16% de reticulación, que contiene un fármaco adsorbido a no menos de un 80% de su cantidad de adsorción de iones teórica, y recubierto con un polímero permeable al agua.

El documento WO 98/27961 se refiere a una mezcla de resinas de intercambio de cationes de ácido sulfónico, recubiertas y no recubiertas (Amberlite IR69) reticulada con aproximadamente un 8% de divinilbenceno, sobre la que se ha cargado dextrometoríano. Aproximadamente un 30% de los complejos de fármaco/resina están recubiertos con una mezcla de etilcelulosa o látex de etilcelulosa con plastificantes y polímeros dispersables en agua, tales como SURELEASE. El nivel de recubrimiento es de aproximadamente un 50% p/p de fármaco. Los complejos de fármaco/resina recubiertos y no recubiertos se cargan con fármaco a aproximadamente un 45% en peso del complejo de fármaco/resina. La proporción de complejos de fármaco/resina recubiertos y no recubiertos es de aproximadamente 55/45. Los tamaños de partícula de los complejos de fármaco/resina recubiertos y no recubiertos es de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 y de aproximadamente 250 micrómetros, respectivamente.

El documento EP 0 565 301 proporciona una preparación farmacéutica de liberación prolongada, de tipo líquido, preparada recubriendo un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico farmacéuticamente activa, que se había tratado previamente con un agente de impregnación, con un material de barrera para la difusión, permeable al agua, seguido de suspensión del complejo recubierto en una solución que contiene conservantes.

El documento WO2006101536 enseña comprimidos de fusión rápida, que contienen partículas de un ingrediente activo y un complejo de intercambio iónico para enmascarar el sabor desagradable asociado con el ingrediente activo. Las partículas de complejo de resina pueden estar recubiertas o no recubiertas, para conferir propiedades de liberación sostenida al ingrediente activo. Un comprimido de fusión rápida comprende también un aglutinante seco y un diluyente voluminoso, para formar gránulos altamente plásticos que posteriormente se comprimen en comprimidos.

Raghunathan en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.221.778; 4.847.077 y Raghunathan et al. en J. Pharm. Sci., Vol 70, pág. 379-384, abril 1981, describe el tratamiento de los complejos de fármaco-resina de intercambio iónico con agentes de impregnación hidrófilos, solubles en agua (solvatación) , tales como polietilenglicol y otros, para permitir que el recubrimiento de los complejos de fármaco-resina de intercambio iónico con una barrera para la difusión, permeable al agua. Estas publicaciones indican que el fármaco-resina de intercambio iónico tendía a hincharse cuando estaba en contacto con agua, provocando que la capa de recubrimiento se fracturara y liberara prematuramente el fármaco, afectando de esta manera negativamente al objetivo del recubrimiento (es decir, control de la liberación) . Los intentos de minimizar dicha ruptura de la capa de recubrimiento se realizaron usando agentes de impregnación (solvatación) , para controlar el hinchamiento del complejo de fármaco-resina de intercambio iónico. Otras patentes que describen diversas variaciones de este tipo de producto se referencian en la Solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos 2003/009971 A1, sección 0006.

Adicionalmente, Kelleher et al., en la Patente de Estados Unidos Nº 4.996.047 describen el uso de un contenido de fármaco por encima de un valor especificado en el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico, para evitar el hinchamiento del complejo de fármaco-resina de intercambio iónico y, de esta manera, minimizar la ruptura del revestimiento. Umemoto et al. , describen, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.368.852 que, a pesar del uso de los agentes de impregnación, ciertos conservantes usados en la preparación líquida tienden a provocar la ruptura del recubrimiento de barrera para la difusión del complejo de fármaco-resina de intercambio iónico. Umemoto et al., informaron de que la ruptura de la membrana de recubrimiento se superaba mediante el uso de un conservante... [Seguir leyendo]

1. Una formulación administrable por vía oral que tiene características de liberación modificada, que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables y

2. al menos un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto, que comprende un fármaco farmacéuticamente activo unido a una resina de intercambio iónico farmacéuticamente aceptable, y que tiene un recubrimiento de barrera polimérico, no iónico, insoluble en agua, permeable al agua y de alta resistencia a tracción, estando caracterizado adicionalmente dicho recubrimiento de barrera polimérico por ser sustancialmente no adherente cuando se aplica al complejo en ausencia de un agente antiadherente, donde el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto comprende adicionalmente un retardante de la liberación en una matriz con el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, donde el recubrimiento de barrera comprende un polímero de acetato de polivinilo.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto comprende adicionalmente un retardante de la liberación en una matriz con el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico.

4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho retardante de la liberación se selecciona entre al menos un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en un polímero de acetato de polivinilo, un acetato de celulosa, polímeros de etilcelulosa, ftalatao de celulosa y polivinilpirrolidona.

5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el recubrimiento de barrera tiene una adhesividad de aproximadamente 2 o menor cuando se mide por el método Hössel a 20 º C/80% de humedad relativa y 30 º C/75% de humedad relativa.

6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, donde el recubrimiento de barrera tiene una adhesividad de aproximadamente 0, 5 o menor.

7. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el recubrimiento de barrera tiene un factor de alargamiento de al menos aproximadamente el 100%, o en el intervalo de aproximadamente 150% a 400%.

8. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el recubrimiento de barrera comprende de un 5% a un 200% en peso del complejo no recubierto, de un 25% a un 50% en peso del complejo no recubierto o de un 30% a un 45% en peso del complejo no recubierto.

9. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el recubrimiento de barrera es un recubrimiento curado.

10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde el polímero de acetato de polivinilo comprende de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 95% p/p de la capa de recubrimiento.

11. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, donde el recubrimiento de barrera comprende un polímero acetato de polivinilo que comprende adicionalmente un estabilizador, un tensioactivo y un plastificante.

12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 11, donde el estabilizador es una polivinilpirrolidona y el tensioactivo es lauril sulfato sódico.

13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde la polivinilpirrolidona comprende de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 10% p/p del recubrimiento y el plastificante comprende de aproximadamente un 2, 5 a aproximadamente un 25% p/p de sólidos en el recubrimiento.

14. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, donde el plastificante se selecciona entre el grupo que consiste en sebacato de dibutilo, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol polivinílico, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, citrato de tributilo, triacetina, Solufor P y mezclas de los mismos.

15. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la formulación comprende dos o más fármacos farmacéuticamente activos.

16. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que, en su forma acabada administrable por vía oral, es una suspensión líquida que comprende una base de suspensión farmacéuticamente aceptable.

17. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que, en su forma acabada, es una formulación sólida administrable como un comprimido de disgregación oral.

18. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el fármaco se selecciona entre el grupo que consiste en morfina, oxicodona, albuterol, metilfenidato, dexmetilfenidato, dextrometoríano, codeína, tramadol, diciclomina, pseudoefedrina, fenilefrina, hidrocodona, venlafaxina, ibuprofeno, oxibutinina, clonidina, dexclorfeniramina, fexofenadina, difenhidramina, clorfeniramina, anfetamina, naproxeno, diclofenaco, carbemazepina, oximorfona, carbinoxamina, paroxetina, amoxicilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Un complejo matriz de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto útil en la preparación de formulaciones de liberación modificada, comprendiendo dicho complejo un fármaco farmacéuticamente activo unido a una resina de intercambio iónico farmacéuticamente aceptable y un recubrimiento de barrera polimérico no iónico, insoluble en agua, permeable al agua, de alta resistencia a tracción, curado, y que tiene un retardante de la liberación en una matriz con el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico.

20. El complejo o matriz de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto de acuerdo con la reivindicación 19, donde el recubrimiento de barrera polimérico no iónico comprende acetato de polivinilo, un estabilizador, un tensioactivo y un plastificante.

21. El complejo o matriz de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 20, donde el retardante de la liberación se selecciona entre el grupo que consiste en un polímero de acetato de polivinilo, etilcelulosa, acetato de celulosa, polímeros o copolímeros basados en acrílico, ftalato de celulosa, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos.

22. El complejo o matriz de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, donde el plastificante se selecciona entre el grupo que consiste en sebacato de dibutilo, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol polivinílico, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, citrato de tributilo, triacetina, Solufor P y mezclas de los mismos.

23. El complejo o matriz de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto de acuerdo con la reivindicación 22, donde el plastificante es triacetina.

24. Un producto para liberación modificada de un fármaco, comprendiendo dicho producto un embalaje que comprende el complejo fármaco-resina o una matriz del complejo fármaco-resina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23.

25. Una suspensión líquida administrable por vía oral que comprende una base de suspensión farmacéuticamente aceptable y al menos un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto de barrera, comprendiendo dicho complejo de fármaco-resina de intercambio iónico un fármaco farmacéuticamente activo unido a una resina de intercambio iónico farmacéuticamente aceptable y un retardante de la liberación en una matriz con el complejo de fármaco-resina de intercambio iónico, donde dicho recubrimiento de barrera está curado y comprende un polímero de acetato de polivinilo, un estabilizador que comprende polivinilpirrolidona, un tensioactivo y un plastificante.

26. La suspensión líquida administrable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 25, donde el fármaco se selecciona entre el grupo que consiste en clonidina, carbinoxamina, hidrocodona, pseudoefedrina, metilfenidato, dexmetilfenidato, difenhidramina, carbemazepina, oximorfona, ibuprofeno y morfina.

27. La suspensión líquida administrable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, donde el recubrimiento de barrera es de un 30% a un 45% en peso del complejo no recubierto.

28. La suspensión líquida administrable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, donde el polímero retardante de la liberación comprende de un 5% a un 20% en peso del complejo de fármaco-resina de intercambio iónico no recubierto.

29. La suspensión líquida administrable por vía oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, donde el retardante de la liberación comprende un polímero seleccionado entre acetato de polivinilo, polímeros o copolímeros basados en acrílico, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos.

30. La suspensión líquida administrable por vía oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, donde dicho recubrimiento de barrera está curado y comprende al menos aproximadamente un 75% p/p del polímero de acetato de polivinilo, de un 5% a un 10% p/p de polivinilpirrolidona, un tensioactivo y de un 2, 5% a un 20% p/p de un plastificante basado en el peso de la capa de recubrimiento de barrera curado.

31. La suspensión líquida administrable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 30, donde el plastificante es

triacetina.

32. Un método para preparar un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico recubierto útil en la preparación de formulaciones de liberación modificada, comprendiendo dicho método las etapas de:

formar un complejo de fármaco-resina de intercambio iónico compuesto por un fármaco farmacéuticamente aceptable y una resina de intercambio iónico farmacéuticamente aceptable; mezclar un retardante de la liberación insoluble en agua; aplicar al complejo de fármaco-resina de intercambio iónico una capa de recubrimiento que comprende un recubrimiento de barrera permeable al agua, de alta resistencia a tracción, sustancialmente no adherente; y curar dicha capa de recubrimiento.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción