Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas.

Una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende un activador del canal de KATP de**Fórmula**

en donde en las Fórmulas II y III:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;

R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente entre carbono, azufre y nitrógeno, y cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido; y

el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático, y en donde en las Fórmulas IV y V:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,

cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;

R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido; y

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;

para su uso en un método de

tratamiento de la obesidad o de triglicéridos elevados en un paciente que padece una hiperlipoproteinemia de tipo I, de tipo II, de tipo III o de tipo IV, que comprende la administración a dicho sujeto una vez cada 24 horas de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación de liberación controlada, en donde la cantidad de dicho activador del canal de KATP administrada a dicho paciente es de entre 50 y 275 mg/día.

Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP (KAtp) y a su uso para el tratamiento de varias enfermedades y afecciones tales como la diabetes y la obesidad.

Antecedentes de la invención

La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona simplemente como ayuda en la comprensión de la invención y no es una admisión de que describa o constituya la técnica anterior de la invención.

Los canales de potasio sensibles al ATP (KAtp) juegan unos papeles importantes en varios tejidos mediante el acoplamiento del metabolismo celular a la actividad eléctrica. El canal de KATp ha sido identificado como un complejo octamérico de dos proteínas no relacionadas, que se ensamblan en una estequiometria de 4:4. La primera es una subunidad formadora de poro, la Kir6.x, que forma interiormente un canal rectificado de K+; la segunda es un transportador de ABC (casete de unión al ATP), también conocido como receptor de sulfonilurea (SURx) (Babenko, et al., Annu. Rev. Physiol., 60: 667 - 687 (1998)). La subunidad formadora de poro Kir6.xes común en muchos tipos de canales de KATP, y tiene dos posibles dominios (identificados como TM1 y TM2), que están unidos por un bucle de poro (H5). La subunidad que comprende el receptor de SUR incluye múltiples dominios periféricos de membrana y dos pliegues de unión de nucleótidos.

Según su localización tisular, los canales de KATP existen en diferentes isoformas o subespecies resultantes del ensamblaje de la subunidades SUR y Kir en múltiples combinaciones. La combinación de las subunidad SUR1 con la Kir6.2 (SUR1/Kir6.2) normalmente forma los canales de KATP de tipo linfocitos B de los adipocitos y pancreáticos, mientras que las combinaciones SUR2A/Kir6.2 y SUR2B/Kir6.2 o Kir6.1 normalmente forman los canales de KATP de tipo cardiaco y de tipo muscular liso, respectivamente (Babenko, et al., Annu. Rev. Physiol., 60: 667 - 687 (1998)). También hay evidencias de que el canal puede incluir subunidades Kir2.x. Esta clase de canales de potasio es inhibida por el ATP intracelular y activada por los difosfatos de nucleósido intracelulares. Dichos canales de KATP unen el estado metabólico de las células con el potencial de la membrana plasmática, y de esta forma juegan un papel clave en la regulación de la actividad celular. En la mayoría de las células excitatorias, los canales de KATP están cerrados en las condiciones fisiológicas normales y abiertos cuando el tejido está comprometido metabólicamente (por ejemplo, cuando falla la proporción (ATP:ADP)). Esto promueve la salida de K+ y la hiperpolarización celular, evitando así la apertura de los canales de Ca2+ operados por voltaje (VOCs). (Prog Res Research, (2001) 31:77 - 80).

Los activadores de los canales de potasio (PCOs o KCOs) (también denominados activadores de canal o agonistas de canal), son un grupo estructuralmente diverso de compuestos sin ningún farmacóforo aparente común que relacione su capacidad para antagonizar la inhibición de los canales de KATP por parte de los nucleótidos intracelulares. El diazóxido es un PCO que estimula los canales de KATP en las células p pancreáticas (véase Trube, et al., Pfluegers Arch kEur J Physiol, 407, 493 - 99 (1986)). El pinacidilo y la cromacalima son PCOs que activan los canales de potasio del sarcolema (véase Escande, et al., Biochem Biophys Res Commun, 154, 620 - 625 (1988); Babenko, et al., J Biol Chem, 275 (2), 717 - 720 (2000)). Se ha demostrado que la sensibilidad al diazóxido reside entre el 62 y hasta el 11e dominios transmembranales predichos (TMD6-11) y el pliegue de unión de nucleótidos (NBF1) de la subunidad SUR1.

El diazóxido, que es un derivado no diurético de la benzotiadiazina con la fórmula 1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-2H- 1,2,4-benzotiadiazina (fórmula empírica C8H7CIN2O2S), se comercializa en tres formulaciones distintas para el tratamiento de dos indicaciones patológicas diferentes; 1) urgencias hipertensivas, y 2) estados hipoglucémicos hiperinsulinémicos. Las urgencias hipertensivas se tratan con Hyperstat IV, una formulación acuosa de diazóxido para uso intravenoso ajustada a un pH de 11,6 con hidróxido de sodio. El Hyperstat IV se administra en forma de una dosis en bolo en una vena periférica para el tratamiento de la hipertensión maligna o de una sobredosis de sulfonilurea. En este uso, el diazóxido actúa abriendo los canales de potasio en el músculo liso vascular, estabilizando el potencial de membrana en el nivel de reposo y evitando la contracción del músculo liso vascular.

Los estados hipoglucémicos hiperinsulinémicos se tratan con Proglicem, una versión farmacéutica oral del diazóxido útil para su administración a bebés, niños y adultos. Está disponible en forma de una suspensión oral con sabor a chocolate con menta, que incluye un 7,25 % de alcohol, sorbitol, aroma de crema de chocolate, propilenglicol, silicato de aluminio y magnesio, carboximetil celulosa sodio, aroma de menta, benzoato de sodio, metilparabeno, ácido clorhídrico para ajustar el pH, poloxámero 188, propilparabeno y agua. El diazóxido también está disponible en forma de una cápsula con 50 o 100 mg de diazóxido que incluye lactosa y estearato de magnesio.

Se han ensayado varias formulaciones experimentales de diazóxido en seres humanos y en animales. Estas incluyen una solución oral ensayada en estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos, y una formulación en

comprimidos en desarrollo como antihipertensor, pero nunca se han comercializado (véase Calesnick, et al., J. Pharm. Sci. 54: 1277 - 1280 (1965); Reddy, et al., AAPS Pharm Sci Tech 4 (4): 1 - 98, 9 (2003); Patente de EE.UU. 6.361.795).

Las formulaciones orales actuales de diazóxido están etiquetadas para una dosificación de dos o tres veces al día a unos intervalos de 8 o de 12 horas. La mayoría de los pacientes que reciben diazóxido lo toman tres veces al día. Las formulaciones comerciales experimentales de diazóxido se caracterizan por una rápida liberación del fármaco después de la ingestión, con una liberación completa en aproximadamente 2 horas.

Las formulaciones orales actuales de diazóxido en uso terapéutico dan como resultado un abanico de efectos secundarios adversos que incluyen dispepsia, náuseas, diarrea, retención de líquidos, edema, reducción en las tasas de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, hiperglucemia, vómitos, dolor abdominal, oclusión intestinal, taquicardia, palpitaciones y dolor de cabeza (véase el prospecto actual del Proglicem). El tratamiento oral con diazóxido se usa en individuos que experimentan una enfermedad grave en la que el fracaso en el tratamiento da como resultado una significativa morbilidad y mortalidad. Los efectos secundarios adversos de la administración oral son tolerados porque los beneficios del tratamiento son sustanciales. El perfil de efectos secundarios adversos del diazóxido oral limita la actividad del fármaco en el tratamiento de pacientes obesos a una dosis en el intervalo indicado de entre 3 y 8 mg/kg al día.

Se ha notificado el efecto del diazóxido en modelos animales de diabetes y de obesidad (por ejemplo, en ratas Zucker obesas y delgadas). Véase, por ejemplo, Alemzadeh et al. (Endocrinology 133: 705 - 712 (1993), Alemzadeh et al. (Metabolism 45: 334 - 341 (1996)), Alemzadeh et al. (Endocrinology 140: 3197 - 3202 (1999)), Stanridge et al. (FASEB J 14: 455 - 460 (2000)), Alemzadeh et al. (Med Sci Monit 10 (3): BR53 - 60 (2004)), Alemzadeh y Tushaus (Endocrinology 145 (12): 3476 - 3484 (2004)), Aizawa et al. (J of Pharma Exp Ther 275 (1): 194 - 199 (1995)), y Surwit et al. (Endocrinology 141: 3630 - 3637 (2000)).

Se ha notificado el efecto del diazóxido en seres humanos con obesidad o con diabetes. Véase, por ejemplo, Wigand y Blackard (Diabetes 28 (4): 287 - 291 (1979); evaluation of diazoxide on insulin receptors), Ratzmann etal. (Int J Obesity 7 (5): 453 - 458 (1983); glucosa tolerance and insulin sensitivity in moderately obese patients), Marugo et al. (Boíl Spec It Biol Sper 53: 1860 - 1866 (1977); modérate doses diazoxide treatment on weight loss in obese patients), Alemzadeh et al. (J Clin Endocr Metab 83: 1911 - 1915 (1998); low doses diazoxide treatment on weight loss in obese hiperinsulinemic patients), Guldstrand et al. (Diabetes and Metabolism 28: 448 - 456 (2002); diazoxide in obese type II diabetic patients), Ortqvist et al. (Diabetes Care 27 (9): 2191 - 2197 (2004); beta-cell function measured by circulating C-peptide in children at clinical onset of type I diabetes), Bjork et al. (Diabetes Care 21 (3): 427 - 430 (1998); effect of diazoxide on... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende un activador del canal de KATp de

Fórmula II

Fórmula III

Fórmula IV o

Fórmula V

en donde en las Fórmulas II y III:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;

R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente entre carbono, azufre y nitrógeno, y cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido; y

el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático, y en donde en las Fórmulas IV y V:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido;

R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido; y

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido;

para su uso en un método de

tratamiento de la obesidad o de triglicéridos elevados en un paciente que padece una hiperlipoproteinemia de tipo I, de tipo II, de tipo III o de tipo IV, que comprende la administración a dicho sujeto una vez cada 24 horas de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación de liberación controlada, en donde la cantidad de dicho activador del canal de KATP administrada a dicho paciente es de entre 50 y 275 mg/día.

2. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho activador del canal de Katp comprende diazóxido.

3. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha formulación farmacéutica es adecuada para su administración oral.

4. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha formulación farmacéutica comprende al menos un componente que proporciona la liberación controlada de dicho activador del canal de KATP.

5. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha liberación controlada comprende la liberación sostenida, la liberación retardada o ambas.

6. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha liberación controlada comprende la liberación retardada y en donde la liberación de dicho activador del canal de Katp desde la formulación está sustancialmente inhibida hasta después del tránsito gástrico.

7. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

dicha liberación controlada comprende la liberación sostenida y en donde la liberación de dicho activador del canal de Katp desde la formulación se produce durante un periodo de 2-4, de 4-8, de 8-24 o de 2-24 horas.

8. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde 10 dicha formulación farmacéutica comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales.

9. La formulación farmacéutica de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dichos uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales son útiles para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, colesterol

elevado, retención de líquidos u otras comorbilidades asociadas a la obesidad, lesión isquémica y por reperfusión, epilepsia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, manías y otras afecciones psicóticas.