FORMULACIONES FARMACEUTICAS ORALES QUE COMPRENDEN COMPUESTOS DE PIRAZOLINA SUSTITUIDOS.

Formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuesto de pirazolina sustituidos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/009656.

Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: BARCELONA.

Inventor/es: SCHULTZ,CARSTEN, BRUMBAUGH,JUSTIN, SCHLEIFENBAUM,ANDREAS.

Fecha de Solicitud: 15 de Julio de 2006.

Fecha de Publicación: 2 de Agosto de 2011.

Fecha de Concesión: 20 de Julio de 2011.

Clasificación PCT:

A61K31/4155 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.

Fragmento de la descripción:

Formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el Δ⁹-THC.

Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB₁ y CB₂, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB₁ participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.

Por tanto, un objeto de la presente invención fue proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas para compuestos novedosos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB₁).

Se consiguió dicho objeto proporcionando los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada a continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos correspondientes de los mismos.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB₁, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o trastornos alimentarios o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.

Por tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I,

en la que

R¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R³ representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵,

R⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO₂-R⁶, o un resto -NR⁷R⁸,

R⁶ representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

R⁷ y R⁸, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

con la condición de que

R⁴ y R⁵ no representan ambos un átomo de hidrógeno, y

que si uno de los residuos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que está opcionalmente al menos monosustituido con un grupo alcoxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, el otro de estos residuos R⁴ y R⁵ no representa un grupo piridil-2-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo piridil-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo pirimidil-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo piridaz-3-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 6, un grupo pirazin-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente al menos monosustituido en la posición 4, un grupo bencilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenetilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenilo opcionalmente mono, di o trisustituido, un grupo fenilo disustituido, en los que los dos sustituyentes forman juntos una cadena -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- o -CH₂CH₂O-, que está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno o uno o dos grupos metilo, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar monosustituido en la posición 4, y

que si uno de los residuos R⁴ y R⁵ representa un grupo alquinilo, el otro de estos residuos R⁴ y R⁵ no representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4, y

que si uno de los residuos R⁴ y R⁵ representa un átomo...

Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica para la administración oral que comprende al menos un compuesto de fórmula (I):

en la que

R¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

con la condición de que

R⁴ y R⁵ no representan ambos un átomo de hidrógeno, y

que si uno de los residuos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, el otro de estos residuos R⁴ y R⁵ no representa un grupo tiazol no sustituido o sustituido o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;

y/o

al menos un compuesto de fórmula (II),

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^8', SH, SR^8', SOR^8', SO₂R^8', NH₂, NHR^8', NR^8'R^9', -(C=O)-NH₂, -(C=O) -NHR^8' o -(C=O)-NR^8'R^9' en los que R^8' y R^9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R^5' y R^6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'11', -(C=O)-NH₂, -(C=O) -NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

R^7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

con la condición de que

si R^1' y R^7' son H y R^5' y R^6' ambos representan Cl en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, ninguno de R^2', R^3' y R^4' pueden representar F en la posición 4 del anillo de fenilo si los otros dos de R^2', R^3' y R^4' ambos representan H;

y/o

al menos un compuesto de fórmula (III)

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R¹², R¹³, R¹⁴ o R¹⁵ independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

caracterizado porque la composición farmacéutica está en cualquiera de las formas farmacéuticas (a), (b), (c), (d) o (e) y, por tanto, comprende:

a) un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales; o

b) un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y un polímero de liberación controlada; o

c) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y al menos un polímero formador de hidrogel; o

d) un núcleo formado por un núcleo inerte, un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente excipientes farmacéuticamente estables; o

e) un núcleo inerte, con

(aa)una primera capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III) y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; (bb)una segunda capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III) y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende al menos un compuesto de fórmula (I).

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que:

R¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

con las siguientes condiciones:

que si R⁴ y R⁵ no representan ambos un átomo de hidrógeno, y que si uno de los residuos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, el otro de estos residuos R⁴ y R⁵ no representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido, un grupo pirimidilo sustituido o no sustituido, un grupo piridazilo sustituido o no sustituido, un grupo pirazinilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, un grupo fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, que está condensado (unido) a al menos un anillo o sistema cíclico, opcionalmente sustituido, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar al me-nos monosustituido, un grupo tiazol no sustituido o sustituido, o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido.

4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que

R¹ representa un anillo de fenilo, que está monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,

R² representa un anillo de fenilo, que está disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,

R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR⁴R⁵,

R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R⁵ representa un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo C_1-6, idénticos o diferentes, o un resto -SO₂-R⁶, y

R⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser idénticos o diferentes, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y de un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de al menos un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 2, 3 ó 4, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre

N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

[5-{4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,

N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

opcionalmente en la forma de un N-óxido correspondiente, o una sal correspondiente, o un solvato correspondiente.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende al menos un compuesto de fórmula (II),

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF_3/ CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^8', SH, SR^8', SOR^8', SO₂R^8', NH₂, NHR^8', NR^8'R^9', -(C=O)-NH_2í -(C=O)-NHR^8' o -(C=O) -NR^8'R^9' en los que R^8' y R^9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R^5' y R^6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃ CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O) -NHR^10' y -(C=O) -NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

R^7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C-O) -NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

con la condición de que

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende al menos un compuesto de fórmula (III)

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto de fórmula (III) se selecciona entre:

ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

opcionalmente en forma de su racemato o uno de sus enantiómeros; un N-óxido correspondiente; una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en cualquiera de las siguientes formas farmacéuticas (a), (b), (d) o (e) y, por tanto, comprende:

a) un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales; o

b) un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y un polímero de liberación controlada; o

d) un núcleo formado por un núcleo inerte, un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente excipientes farmacéuticamente estables; o

e) un núcleo inerte, con

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (a) y, por tanto, comprende:

a) un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 que comprende:

del 0,5% al 40% en peso de compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

del 0,05% al 0,5% en peso de alquilsulfato sódico, y

del 2,5% al 10% en peso de disgregante.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 que contiene:

del 0,5% al 40% en peso de compuesto de fórmula (I), (II) ó (III)

del 0,1% al 0,4% en peso de laurilsulfato de sodio,

del 5% al 8% en peso de carboximetilcelulosa de sodio reticulada,

del 1% al 10% en peso de aglutinante,

del 0,2% al 5% en peso de lubricante,

y un diluyente en una cantidad suficiente para dar el 100%.

13. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el tensioactivo se añade al agua purificada en el procedimiento.

14. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 en forma de cápsulas, microgránulos, gránulos, comprimidos, sobres, polvos, comprimidos oblongos, geles, sistemas particulados tales como gránulos, microgránulos, multipartículas y similares, opcionalmente comprimida para dar comprimidos o rellena en cápsulas.

15. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 a 14 en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

30% de almidón de maíz

60,78% de lactosa monohidratada de malla 200

2,53% de povidona K 30

5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

Granulación

0,1% de laurilsulfato de sodio

agua QS

Fase externa

1% de estearato de magnesio

16. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 a 14 en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

compuesto de fórmula (I), (II), (III)

30% de almidón de maíz

55,49% de lactosa monohidratada de malla 200

2,53% de povidona K 30

5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

Granulación

0,1% de laurilsulfato de sodio

agua QS

Fase externa

1% de estearato de magnesio

17. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 a 14 en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

30% de almidón de maíz

43,73% de lactosa monohidratada de malla 200

2,53% de povidona K 30

5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

Granulación

0,1% de laurilsulfato de sodio

agua QS

Fase externa

1% de estearato de magnesio

18. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado porque:

a) se mezclan el principio activo según las fórmulas I, II ó III y el tensioactivo a temperatura ambiente, opcionalmente con un diluyente, un aglutinante y/o un agente colorante;

b) la mezcla se humedece con agua purificada;

c) la masa húmeda resultante se seca y se clasifica; y opcionalmente

d) se añaden a los granos secos clasificados un lubricante un agente antiadherente, una agente de fluidez, un agente colorante y/o un agente aromatizante.

19. Procedimiento según la reivindicación 18 para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el tensioactivo se incorpora en la etapa b) en lugar de en la etapa a).

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (b) y, por tanto, comprende:

b) un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y un polímero de liberación controlada.

21. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 20, en la que el polímero de liberación controlada es un polímero de liberación sostenida.

22. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 21, en la que el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero soluble.

23. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 21, en la que el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero insoluble.

24. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 22 ó 23, en la que el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero formador de matriz.

25. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 23, en la que el polímero insoluble se basa en alquilcelulosa, preferiblemente etilcelulosa.

26. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 22, en la que el polímero soluble se basa en un derivado de celulosa.

27. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 26, en la que el derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

28. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 24, en la que el polímero formador de matriz es un polímero formador de hidrogel.

29. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (c) y, por tanto, comprende:

(c) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y al menos un polímero formador de hidrogel.

30. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 29 que comprende (1) al menos un compuesto de fórmulas I, II ó III, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y (3) al menos uno polímero formador de hidrogel, en la que dicha preparación puede experimentar una gelificación sustancialmente completa durante su permanencia en el tracto digestivo superior, incluyendo el estómago y el intestino delgado, y puede liberar el fármaco en el tracto digestivo inferior, incluyendo el colon.

31. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 30, en la que dicho aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación es al menos un aditivo que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 gramo de dicho aditivo no es superior a 5 ml.

32. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 31, en la que dicho aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación es al menos un aditivo que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerida para disolver 1 gramo de dicho aditivo no es superior a 4 ml.

33. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 29, en la que dicho polímero formador de hidrogel es o bien un polímero que tiene un peso molecular promedio no inferior a 2.000.000 o bien un polímero que tiene una viscosidad no inferior a 1000 cps tal como se mide al 1% de concentración en agua a 25ºC, o una mezcla de dos o más de estos polímeros.

34. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 29, en la que dicho polímero formador de hidrogel incluye al menos un óxido de polietileno.

35. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, que comprende (1) al menos un compuesto de fórmulas I, II, III en una cantidad no superior al 85% en peso basada en la preparación total, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación en una cantidad de desde el 5 hasta el 80% en peso basado en la preparación total, y (3) al menos un polímero formador de hidrogel en una cantidad de desde el 10 hasta el 95% en peso basado en la preparación total.

36. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, que comprende (1) al menos un compuesto de fórmula I, II, III en una cantidad no superior al 80% en peso basada en la preparación total, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación en una cantidad de desde el 5 hasta el 60% en peso basada en la preparación total, y (3) al menos un polímero formador de hidrogel en una cantidad de desde el 15 hasta el 90% en peso basada en la preparación total.

37. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 20, en la que la liberación del principio activo está controlada por el pH.

38. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 37, en la que la liberación del principio activo está controlada por un polímero cuya disolución depende del pH.

39. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 38, en la que el polímero es un polímero resistente a los jugos gástricos, tal como ésteres metílicos del ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados.

40. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (d) y, por tanto, comprende:

d) un núcleo formado por un núcleo inerte, un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

41. Preparación según la reivindicación 40, en la que el polímero soluble en agua comprende hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

42. Preparación según la reivindicación 40 que tiene un recubrimiento entérico.

43. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (e) y, por tanto, comprende:

(e) un núcleo inerte, con

(aa)una primera capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III), y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; (bb)una segunda capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III), y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

44. Formulación según la reivindicación 43 en la que la liberación del principio activo es controlada.

45. Formulación según la reivindicación 44 en la que la liberación controlada depende del pH.

46. Formulación según la reivindicación 45, en la que la liberación controlada dependiente del pH está asegurada por un polímero entérico.

47. Formulación según la reivindicación 46, en la que el polímero entérico es un polímero resistente a los jugos gástricos, tal como ésteres metílicos de ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados.

48. Formulación según la reivindicación 44, en la que la formulación de liberación controlada es una formulación de liberación sostenida.

49. Composición farmacéutica para administración oral de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una mezcla de los mismos, para administración en forma de comprimidos oblongos, geles, sistemas particulados tales como gránulos, microgránulos, multipartículas y similares, opcionalmente comprimida para dar comprimidos o rellena en cápsulas.

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