Formulaciones farmacéuticas para la liberación prolongada de interleucinas y sus aplicaciones terapéuticas.

Formulación farmacéutica líquida para la liberación prolongada de interleucina (s),

comprendiendo dicha formulación, como mínimo, una interleucina, eventualmente, como mínimo, otro principio activo (PA), preferentemente en solución acuosa, y una suspensión coloidal, acuosa, de baja viscosidad, a base de partículas submicrónicas de polímero (PO) biodegradable, hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en poliaminoácidos, polisacáridos, gelatinas o sus mezclas y portador de grupos hidrófobos (GH), estando asociadas dichas partículas de manera no covalente con dicha interleucina y eventualmente dicho otro principio activo (PA), caracterizada:

• porque el medio dispersante de la suspensión está esencialmente constituido por agua,

• porque su concentración en [PO] está fijada a un valor [PO]

• 0, 9.C1 de manera que dicha formulación farmacéutica es apropiada para ser inyectada por vía parenteral y formar a continuación in vivo un depósito gelificado, representando C1 la concentración de "gelificación inducida" de las partículas de PO tal como se ha medido en una prueba GI tal como se describe en la descripción, cuya formación de depósito gelificado:

o es, por un lado, al menos en parte provocada por al menos una proteína fisiológica presente in vivo, o y permitiendo, por otro lado, prolongar y controlar la duración de liberación de la leucina y eventualmente del PA in vivo, más allá de 24h después de la administración,

• es líquida en las condiciones de inyección,

• y es asimismo líquida a la temperatura y/o al pH fisiológicos, y/o en presencia: * de electrolito fisiológico en concentración fisiológica, * y/o de al menos un tensoactivo.

Formulaciones farmacéuticas para la liberación prolongada de interleucinas y sus aplicaciones terapéuticas La presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas a base de suspensiones coloidales acuosas estables y fluidas para la liberación prolongada de principios activos proteínicos, a saber, las interleucinas, así como a las aplicaciones terapéuticas, de estas formulaciones. Estas formulaciones farmacéuticas activas se refieren tanto a la terapéutica humana como veterinaria.

Las interleucinas son un grupo de proteínas que entran en la familia de las citocinas. Presentan numerosas actividades que regulan la respuesta inflamatoria y la respuesta inmunológica. No obstante, su papel principal es la activación e inducción de la proliferación de los linfocitos T. Entre los miembros importantes de esta familia, se pueden citar: IL-1, IL-2, IL-11 e IL-12. Por ejemplo, IL-2 es producido por los linfocitos T activados por un antígeno. Este IL-2 se destina a estimular los otros linfocitos T para permitir su activación y su diferenciación y modular de esta manera la respuesta inmunitaria con mediación celular.

Las interleucinas son utilizadas en terapéutica, pero su toxicidad bien conocida sigue siendo frecuentemente la causa principal de interrupción de los tratamientos. Por ejemplo, en el caso de IL-2, los eventos principales observados en el curso de la utilización clínica del IL-2 son fiebre, náuseas, diarreas, reacciones cutáneas, dolores articulares y apatía. En ciertos casos, ello requiere hospitalización y reanimación, y se debe observar que en algunos casos raros la inyección de IL-2 ha sido puesta en duda en cuanto a mortalidad de pacientes.

Además de la toxicidad de las IL, otro factor a tener en cuenta para la liberación prolongada de estas proteínas terapéuticas que son las interleucinas, es la necesidad en muchos casos, de reproducir lo mejor posible en el paciente una concentración plasmática en proteína o en péptido próxima al valor observado en el sujeto sano.

Este objetivo encuentra la dificultad de la reducida duración de vida de las IL en el plasma, lo que obliga de manera muy estricta a inyectarlas de manera repetida. La concentración plasmática en proteína terapéutica presenta entonces un perfil "en diente de sierra" caracterizado por picos de concentración elevada y mínimos de concentración muy baja. Los picos de concentración, muy superiores a la concentración basal en el sujeto sano, tienen efectos nocivos muy marcados debido a la toxicidad elevada de las proteínas terapéuticas tales como las interleucinas y más particularmente la interleucina IL2. Por otra parte, los mínimos de concentración son inferiores a la concentración necesaria para tener un efecto terapéutico, lo que conlleva una mala cobertura terapéutica del paciente y efectos secundarios graves a largo plazo.

Asimismo, para reproducir en el paciente una concentración plasmática de interleucina próxima al valor ideal para el tratamiento, es importante que la formulación farmacéutica considerada permita liberar la proteína terapéutica con una duración prolongada, para limitar las variaciones de concentración plasmática a lo largo del tiempo.

Por otro lado, esta formulación activa debe preferentemente satisfacer a las características deseadas siguientes, ya conocido por los expertos en la técnica:

1. liberación prolongada de una o varias interleucinas activas y no desnaturalizadas (no modificadas) , de manera que la concentración plasmática es mantenida a nivel terapéutico; 2 - forma líquida suficientemente fluida para ser fácilmente inyectable y esterilizable mediante filtración sobre filtros cuyo tamaño de poros es inferior o igual a 0, 2 micrones; 3 - forma líquida estable; 4 - biocompatibilidad y biodegradabilidad; 5 - ninguna toxicidad; 6 - ninguna inmunogenicidad; 7 - excelente tolerancia local.

Para intentar alcanzar estos objetivos, ya se han propuesto varios enfoques en la técnica anterior.

En el primer enfoque, la proteína terapéutica nativa es modificada mediante injerto covalente de una o más cadenas de polímero o también mediante injerto covalente de una proteína tal como la albúmina sérica humana (HSA) . La proteína así modificada tiene una menor afinidad para sus receptores y su término medio de vida en la circulación general aumenta considerablemente. La amplitud de la variación de concentración entre los picos y los huecos de concentración plasmática en proteína está así considerablemente reducida. Así, por ejemplo, la sociedad Cetus ha propuesto, en su Patente US-B-4 766 106, injertar una cadena de polioxietileno en la interleucina 2, con la finalidad de aumentar su solubilidad y duración de vida plasmática. De manera similar, la sociedad Human Genome Science propone (US-B-5 876 969) injertar de manera covalente interleucinas a la albúmina de suero humano con la finalidad de aumentar su duración de vida plasmática. Esta modificación química se traduce por un aumento del término medio de vida en el paciente de 6, 8 a 33 horas. Esta conducta de modificación química de la proteína terapéutica presenta, de manera general, dos inconvenientes mayores. En primer lugar, la modificación irreversible de la proteína que, no siendo ya una proteína humana, puede conducir a largo plazo a problemas de toxicidad y de inmunogenicidad. El segundo inconveniente proviene de la pérdida parcial de bioactividad de la interleucina IL 2 modificada de este modo.

En un segundo enfoque, se ha propuesto aumentar la duración de acción gracias a formulaciones que comprenden al menos un polímero y un principio activo, líquidos a temperatura y atmósfera ambientes, inyectables y que se vuelven más viscosos después de la inyección, por ejemplo, bajo el efecto de un cambio de pH y/o de temperatura.

De esta manera, en este aspecto, la patente US-B-6 143 314 divulga una solución orgánica de polímero de liberación controlada de PA, que forma un implante sólido después de la inyección. Esta solución comprende:

o (A) 10 a 80% en peso de un polímero termoplástico de base, biocompatible, biodegradable e insoluble en agua o en los fluidos fisiológicos (por ejemplo poliláctico y/o poliglicólico) ;

o (B) un disolvente orgánico, tal como la N-metilpirrolidona que se dispersa en los fluidos fisiológicos;

o (C) un principio activo (PA) ;

o (D) y finalmente 1 a 50% en peso de un agente de liberación controlado constituido por un copolímero bloque de tipo poli-láctico-glicólico/poli-butilenglicol.

Después de la inyección, (B) se dispersa o se disipa en los fluidos fisiológicos. (A) forma un implante encapsulante (C) que no está relacionado de manera covalente con (A) ni con (D) , y que se libera entonces lentamente in vivo.

El principal inconveniente de esta técnica es usar un disolvente orgánico (B) , potencialmente desnaturalizante para el PA (C) (por ejemplo proteínas terapéuticas) y tóxico para el paciente. Además, la hidrólisis in vivo del polímero (A) genera un ácido que puede conducir a problemas de tolerancia local.

Las solicitudes PCT WO-A-99/18142 y WO-A-00/18821 se refieren a disoluciones acuosas de polímeros que contienen un PA en forma disuelta o coloidal, que son administrables a animales de sangre caliente, particularmente mediante inyección y que forman un depósito de PA (por ejemplo insulina) gelificado in vivo, debido a que la temperatura fisiológica es superior a su temperatura de gelificación. El gel así formado libera el PA de manera prolongada. Estos polímeros biodegradables particulares son unos tribloques ABA o BAB con A = poliláctico-coglicólico (PLAGA) o poliláctico (PLA) y B = polietilenglicol. Las temperaturas de transformación líquida = gel de estos polímeros tribloques son, por ejemplo, de 36, 34, 30 y 26ºC. Al igual que los polímeros (A) según el documento US-B-6 143 314, la hidrólisis de estos polímeros tribloques ABA o BAB in vivo conduce a ácidos que pueden no ser correctamente tolerados localmente.

La solicitud PCT WO-A-98/11874 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden un principio activo lipófilo, un polímero gelificante (Gelrite® = goma gellan desacetilada o etilhidroxicelulosa) y un tensoactivo. La interacción polímero/tensoactivo y eventualmente, tratándose del polímero Gelrite®, la única presencia de electrólitos tales como iones Ca++ en concentración fisiológica conduce a la formación de un gel constituido por un agregado de polímero/tensoactivo, al que se enlaza de manera no covalente el principio activo... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica líquida para la liberación prolongada de interleucina (s) , comprendiendo dicha formulación, como mínimo, una interleucina, eventualmente, como mínimo, otro principio activo (PA) , preferentemente en solución acuosa, y una suspensión coloidal, acuosa, de baja viscosidad, a base de partículas submicrónicas de polímero (PO) biodegradable, hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en poliaminoácidos, polisacáridos, gelatinas o sus mezclas y portador de grupos hidrófobos (GH) , estando asociadas dichas partículas de manera no covalente con dicha interleucina y eventualmente dicho otro principio activo (PA) , caracterizada:

♦ porque el medio dispersante de la suspensión está esencialmente constituido por agua,

♦ porque su concentración en [PO] está fijada a un valor [PO] ≥ 0, 9.C1 de manera que dicha formulación farmacéutica es apropiada para ser inyectada por vía parenteral y formar a continuación in vivo un depósito gelificado, representando C1 la concentración de "gelificación inducida" de las partículas de PO tal como se ha medido en una prueba GI tal como se describe en la descripción, cuya formación de depósito gelificado:

o es, por un lado, al menos en parte provocada por al menos una proteína fisiológica presente in vivo,

o y permitiendo, por otro lado, prolongar y controlar la duración de liberación de la leucina y eventualmente del PA in vivo, más allá de 24h después de la administración,

♦ es líquida en las condiciones de inyección,

♦ y es asimismo líquida a la temperatura y/o al pH fisiológicos, y/o en presencia:

* de electrolito fisiológico en concentración fisiológica,

* y/o de al menos un tensoactivo.

2. Formulación farmacéutica líquida para la liberación prolongada de interleucina (s) y eventualmente de otros principio (s) activo (s) -PA-, siendo esta formulación:

o líquida en atmósfera ambiente,

o asimismo líquida a la temperatura y/o al pH fisiológicos y/o en presencia:

* de electrolito fisiológico en concentración fisiológica,

* y/o de al menos un tensoactivo,

o y comprendiendo por lo menos una interleucina (s) , eventualmente por lo menos otro principio activo (PA) , preferentemente en solución acuosa, y una suspensión coloidal, acuosa, de baja viscosidad, a base de partículas submicrónicas de polímero PO biodegradable, hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en poliaminoácidos, polisacáridos, gelatinas o sus mezclas y portador de grupos hidrófobos (GH) , estando asociadas dichas partículas de manera no covalente con dicha interleucina y eventualmente dicho principio activo PA y estando el medio dispersante de la suspensión esencialmente constituido por agua, caracterizada porque su concentración en [PO] está fijada en un valor suficientemente elevado para permitir la formación de depósito gelificado in vitro, en presencia por lo menos de una proteína, siendo dicha concentración de [PO] tal que [PO] ≥ 0, 9.C1, representando C1 la concentración de "gelificación inducida" de las partículas de PO tal como se mide en una prueba GI tal como se describe en la descripción.

3. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque su concentración en [PO] es tal que:

• 20.C1 [PO] C1,

• y más preferentemente 10.C1 [PO] C1

4. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los polímeros modificados hidrófobos PO se seleccionan del grupo que comprende los polisacáridos escogidos del grupo de los pululanos, quitosanos y mucopolisacáridos.

5. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los grupos hidrófobos (GH) se sitúan lateralmente en la cadena.

6. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero (PO) es un poliaminoácido formado por unidades de ácido aspártico y/o unidades de ácido glutámico, siendo al menos una parte de estas unidades portadora de injertos que comprenden al menos un grupo hidrófobo (GH) .

7. Formulación, según la reivindicación 6, caracterizada porque el (los) PO ha (n) sido definido (s) mediante la fórmula general (I) siguiente:

en la que:

terminal o -R4-[GH]; 10 • R2 representa un H, un grupo acilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, un piroglutamato o -R4-[GH];

• R3 es un H o una entidad catiónica preferentemente seleccionada del grupo que comprende:

- los cationes metálicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende: el sodio, el potasio, el calcio, el

magnesio.

15. los cationes orgánicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende:

• los cationes a base de amina,

• los cationes a base de oligoamina,

• los cationes a base de poliaminas (siendo la polietilenimina particularmente preferida) ,

• los cationes a base de aminoácido (s) ventajosamente elegidos en la clase que comprende los cationes a base de lisina o de arginina,

- o los poliaminoácidos catiónicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende la polilisina o la oligolisina; 25

• R4 representa una unión directa o un "separador" a base de 1 a 4 unidades de aminoácido;

• A representa independientemente un radical -CH2- (unidad de ácido aspártico) o -CH2-CH2- (unidad de ácido glutámico) ;

• n/ (n+m) se define como la tasa de injerto molar y varía de 0, 5 a 100% molar;

• n/ (n+m) se ha definido como el índice de injerto molar y su valor es suficientemente bajo para que PO puesto en suspensión en agua de pH 7 y 25ºC forme una suspensión coloidal de partículas submicrónicas de PO, preferentemente n/ (n+m) está comprendido entre 1 a 25% molar y mejor todavía entre 1 y 15% molar;

• n + m varían de 10 a 1000, preferentemente entre 50 y 300;

• GH representa un grupo hidrófobo. 35

8. Formulación, según la reivindicación 6, caracterizada porque el (o los) PO responde (n) a una de las fórmulas generales (II) , (III) y (IV) siguientes: en las que:

• GH representa un grupo hidrófobo;

• R30 es un grupo alquilo lineal en C2 a C6;

• R3' es un H o una entidad catiónica, preferentemente seleccionada del grupo que comprende:

- cationes metálicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende: sodio, potasio, calcio, magnesio.

10. cationes orgánicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende:

• cationes a base de amina,

• cationes a base de oligoamina,

• cationes a base de poliamina (siendo la polietilenimina particularmente preferida) ,

• cationes a base de aminoácido (s) ventajosamente elegidos en la clase que comprende los cationes a base de lisina o de arginina,

- o los poliaminoácidos catiónicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende la polilisina o la oligolisina; 20

• R50 es un grupo alquilo, dialcoxi o diamina en C2 a C6;

• R4 representa una unión directa o un "separador" a base de 1 a 4 unidades de aminoácido;

• A representa independientemente un radical -CH2- (unidad de ácido aspártico) o -CH2-CH2- (unidad de ácido

glutámico) ; 25 • n' + m' o n" se ha definido como el grado de polimerización y varía de 10 a 1000, preferentemente entre 50 y 300.

9. Formulación, según la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque los n grupos GH del PO representan cada uno independientemente entre sí un radical monovalente de fórmula siguiente:

en la que:

- R5 representa metilo (alanina) , isopropilo (valina) , isobutilo (leucina) , secbutilo (isoleucina) , bencilo (fenilalanina) .

35. R6 representa un radical hidrófobo que comprende de 6 a 30 átomos de carbono;

- 1 varía de 0 a 6.

10. Formulación, según la reivindicación 9, caracterizada porque todo o parte de los radicales hidrófobos R6 de los PO se eligen de manera independiente del grupo de radicales que comprende: 40

• un alcoxi lineal o ramificado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono y que puede comprender al menos un heteroátomo (preferentemente O y/o N y/o S) y/o al menos una insaturación,

• un alcoxi que comprende de 6 a 30 átomos de carbono y que tiene uno o más carbociclos anulares y que contiene eventualmente al menos una insaturación y/o al menos un heteroátomo (preferentemente O y/o N y/o S) ,

45 • un alcoxiarilo o un ariloxialquilo de 7 a 30 átomos de carbono y que puede comprender al menos una insaturación y/o al menos un heteroátomo (preferentemente O y/o N y/o S) .

11. Formulación, según la reivindicación 9 ó 10, caracterizada porque el radical hidrófobo R6 del injerto del PO

procede de un precursor alcohólico elegido del grupo que comprende: el octanol, el dodecanol, el tetradecanol, el 50 hexadecanol, el octadecanol, el oleilalcohol, el tocoferol o el colesterol.

12. Formulación, según la reivindicación 6, caracterizada porque el PO está constituido por un homopolímero de alfa-L-glutamato o de ácido alfa-L-glutámico.

13. Formulación, según la reivindicación 6, caracterizada porque el PO está constituido por un homopolímero de alfa-L-aspartato o de ácido alfa-L-aspártico.

14. Formulación, según la reivindicación 6, caracterizada porque el PO está constituido por un copolímero de alfa-L-aspartato/alfa-L-glutamato o de ácido alfa-L-aspártico/alfa-L-glutámico.

15. Formulación, según la reivindicación 14, caracterizada porque en el PO la distribución de las unidades de ácido aspártico y/o de ácido glutámico portadoras de injertos que comprenden al menos un motivo GH es tal que el polímero así constituido es aleatorio, o bien de tipo bloque o bien de tipo multibloque.

16. Formulación, según la reivindicación 1, caracterizada porque la masa molar del PO se sitúa entre 2000 y

100.000 g/mol, y preferentemente entre 5000 y 40.000 g/mol.

17. Formulación, según las reivindicaciones 7 y 9, caracterizada porque el radical hidrófobo R6 del injerto de PO procede de un precursor alcohólico formado por el tocoferol y porque:

♦ 1% ≤ [n/ (n+m) ]x 100 ≤ 10%

♦ preferentemente 3, 5% ≤ [n/ (n+m) ]x 100 ≤ 7, 5%

♦ n + m varía de 100 a 400, preferentemente de 120 a 300.

18. Formulación, según las reivindicaciones 7 y 9, caracterizada porque el radical hidrófobo R6 del injerto de PO precede de un precursor alcohólico formado por colesterol:

♦ 1% ≤ [n/ (n+m) ]x 100 ≤ 10%

♦ preferentemente 3, 5% ≤ [n/ (n+m) ]x 100 ≤ 6, 5%

♦ n + m varía de 100 a 400, preferentemente de 120 a 300.

19. Formulación, según la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque la concentración de polímero [PO] está comprendida entre 15 y 50 mg/ml.

20. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque su viscosidad a 20 º C es inferior o igual a 5 Pa.s.

21. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque su fracción másica en interleucina (s) no asociada (s) a las partículas submicrónicas [interleucina (s) no asociada (s) ] en % en peso es tal que:

o [interleucina (s) no asociada (s) ] ≤ 1

o preferentemente [interleucina (s) no asociada (s) ] ≤ 0, 5.

o y más preferentemente [interleucina (s) no asociada (s) ] ≤ 0, 1.

22. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque la interleucina es interleucina 2.

23. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque el (o los) principio (s) activo (s) suplementario (s) distinto de la (o las) interleucina (s) es una proteína, una glicoproteína, una proteína unida a una o varias cadenas de polialquilenglicol [preferentemente polietilenglicol (PEG) : "proteína-PEGilada"], un polisacárido, un liposacárido, un oligonucleótido, un polinucleótido o un péptido, siendo seleccionado (s) este (o estos) principio (s) activo (s) suplementario (s) preferentemente entre las hemoglobinas, citocromas, albúminas, interferones, citocinas, antígenos, anticuerpos, eritropoyetina, insulina, hormonas de crecimiento, factores VIII y IX, factores estimulantes de la hematopoyesis o sus mezclas.

24. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizada porque es inyectable por vía parenteral, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o en un tumor.

25. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizada porque se destina a la preparación de medicamentos, en particular para la administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o en un tumor, incluso por vía oral, nasal, vaginal u ocular.

26. Procedimiento de preparación de medicamentos, en particular para la administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o en un tumor, incluso por vía oral, nasal, vaginal u ocular, caracterizado porque consiste esencialmente en realizar al menos una formulación, según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 25.

27. Producto derivado, caracterizado porque comprende unas partículas submicrónicas, formadas por

asociaciones no covalentes PO/PA tales como se han definido en la reivindicación 1, y porque se obtiene a partir de 5 la formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.

28. Producto derivado, según la reivindicación 27, caracterizado porque está constituido por un polvo o por un gel.

29. Procedimiento de preparación de la formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado 10 porque consiste esencialmente:

♦ en realizar una suspensión coloidal de nanopartículas de al menos un PO,

♦ en mezclar esta suspensión coloidal de nanopartículas de PO con al menos una interleucina (y uno o varios otros

principios activos eventuales) , preferentemente en solución acuosa, 15 ♦ en añadir eventualmente al menos un excipiente,

♦ si es necesario, en ajustar el pH y/o la osmolaridad, y

♦ eventualmente, en filtrar la suspensión así obtenida.

30. Procedimiento, según la reivindicación 29, caracterizado porque el (o los) PA está (n) en forma de suspensión o 20 de solución acuosa para la mezcla con la suspensión coloidal de nanopartículas de PO.

31. Procedimiento de preparación de la formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque consiste esencialmente:

♦ en realizar un polvo de nanopartículas de al menos un polímero PO,

♦ en mezclar este polvo con una suspensión o solución acuosa de al menos una interleucina (y uno o varios otros principios activos eventuales) , preferentemente en solución acuosa,

♦ en añadir eventualmente al menos un excipiente,

♦ si es necesario, en ajustar el pH y/o la osmolaridad, y 30 eventualmente, en filtrar la suspensión así obtenida.

32. Procedimiento de preparación de la formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque consiste esencialmente:

♦ en realizar un polvo procedente del secado de la formulación líquida, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25,

♦ en mezclar este polvo con un medio líquido acuoso, preferentemente bajo agitación,

♦ en añadir eventualmente al menos un excipiente,

♦ si es necesario, en ajustar el pH y/o la osmolaridad, y 40 ♦ eventualmente, en filtrar la suspensión así obtenida 33. Procedimiento de preparación de un polvo derivado de la formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque dicho polvo se obtiene mediante secado de la formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.