FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA INHALADORES DE POLVO SECO EN FORMA DE GRANULOS DUROS.

Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco en forma de gránulos duros Técnica anterior Los antiasmáticos por inhalación se usan mucho en el tratamiento de la obstrucción, inflamación e hiperreactividad reversible de las vías respiratorias. En la actualidad, los sistemas para terapia de inhalación usados de forma más extendida son los inhaladores presurizados de dosis medida (MDI) que usan un propulsor para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio. Sin embargo, a pesar de su uso práctico y popularidad, los MDI tienen algunas desventajas: i) las gotitas que salen del orificio accionador podrían ser grandes o tener una velocidad extremadamente elevada, obteniendo como resultado una amplia deposición orofaríngea en detrimento de la dosis que penetra en los pulmones; la cantidad de fármaco que penetra en el árbol bronquial se puede reducir además mediante una técnica de inhalación deficiente, debido a la dificultad común del paciente de sincronizar la forma de actuación del dispositivo con la inspiración; ii) los clorofluorocarburos (CFC), tales como freones contenidos en MDI en forma de propulsores, son desventajosos en cuanto a motivos medioambientales, ya que tienen un efecto perjudicial demostrado sobre la capa de ozono atmosférico. Los inhaladores de polvo seco (DPI) forman una alternativa válida para los MDI para la administración de fármacos a las vías respiratorias. Las principales ventajas de los DPI son: i) al ser sistemas de liberación activados por respiración, no necesitan coordinación de la activación, ya que la liberación del fármaco depende de la propia inhalación del paciente; ii) no contienen propulsores que representan un riesgo para el medioambiente; iii) la velocidad de las partículas liberadas es la misma o inferior a la del flujo de aire inspirado, haciéndolas así más propensas a seguir el flujo de aire que las partículas del MDI de movimiento más rápido, reduciendo de ese modo la deposición en el tracto respiratorio superior. Los DPI se pueden dividir en dos tipos básicos: i) inhaladores de dosis única, para la administración de dosis únicas pre-subdividas del compuesto activo; ii) inhaladores de polvo seco multidosis (MDPI), o con dosis únicas pre-subdividas o precargados con cantidades de ingrediente activo suficiente para dosis múltiples; cada dosis se prepara mediante una unidad de medida dentro del inhalador. Sobre la base de las velocidades de flujo de inspiración requeridas (l/min), que a su vez dependen cada una estrictamente de su diseño y características mecánicas, los DPI también se dividen en: i) dispositivos de baja resistencia (>90 l/min); ii) dispositivos de resistencia media (aproximadamente 60 l/min); iii) dispositivos de alta resistencia (aproximadamente 30 l/min). Las velocidades de flujo reseñadas se refieren a la caída de presión de 4 kPa (KiloPascal) de acuerdo con la Farmacopea Europea (Eur Ph). Los fármacos pensados para inhalación, como polvos secos, deberían usarse en forma de polvo micronizado, por lo que se caracterizan por partículas de tamaño de partícula de pocos micrones (µm). Dicho tamaño se cuantifica midiendo un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro aerodinámico, que indica la capacidad de las partículas de ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. De aquí en adelante, consideramos como tamaño de partícula el diámetro aerodinámico de masa media (MMAD), que corresponde al diámetro aerodinámico del 50% en peso de las partículas. Por lo general, se considera que las partículas respirables son aquellas que tienen diámetros de 0,5 µm a 6 µm, ya que son capaces de penetrar en los pulmones inferiores, esto es, los sitios bronquiolares y alveolares, en los que tiene lugar la absorción. Las partículas más grandes se depositan, en su mayor parte, en la cavidad orofaríngea, por lo que no pueden alcanzar tales sitios, mientras que las más pequeñas se espiran. Aunque la micronización del fármaco activo es fundamental para la deposición en los pulmones inferiores durante la inhalación, también se sabe que cuanto más finas son las partículas, más fuertes son las fuerzas de cohesión. Las fuerzas de cohesión fuertes dificultan el tratamiento del polvo durante el procedimiento de preparación (vertido, llenado). Además, reducen la fluidez de las partículas mientras que favorecen la aglomeración y/o adherencia de las mismas a las paredes. En los DPI multidosis, dichos fenómenos perjudican la carga del polvo del depósito a la cámara de aerosolización, suscitando así problemas de precisión en el tratamiento y medición. 2   La fluidez deficiente también es perjudicial para la fracción respirable de la dosis liberada, no siendo capaces las partículas activas de salir del inhalador y permaneciendo adheridas al interior del inhalador o saliendo del inhalador en forma de grandes aglomerados; las partículas aglomeradas, a su vez, no pueden alcanzar los sitios bronquiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre del grado de aglomeración de las partículas entre cada actuación del inhalador y también entre inhaladores y diferentes lotes de partículas también lleva a una reproducibilidad de dosis deficiente. En la técnica anterior, un procedimiento posible para mejorar las propiedades del flujo de estos polvos es aglomerar, de una forma controlada, las partículas micronizadas para formar esferas con densidad relativamente elevada y compacidad. El procedimiento se denomina esferonización, mientras que las partículas redondas formadas se llaman gránulos. Antes de la esferonización, cuando el ingrediente activo se mezcla con una pluralidad de partículas finas de uno o más excipientes, el producto resultante se ha denominado gránulos suaves. Por otra parte, los polvos para inhalación podrían formularse mezclando el fármaco micronizado con un material vehículo (generalmente lactosa, preferiblemente monohidrato de -lactosa) compuesto por partículas más gruesas para proporcionar las denominadas mezclas ordenadas. Sin embargo, tanto las mezclas ordenadas como los gránulos deberían ser capaces de liberar de forma efectiva las partículas del fármaco durante la inhalación, con el fin de permitir que alcancen el sitio diana en los pulmones. En este aspecto, se sabe bien que las fuerzas interpartículas que existen entre los dos ingredientes en las mezclas ordenadas pueden resultar demasiado elevadas, evitando así la separación de las partículas micronizadas del fármaco de la superficie de las de vehículo gruesas durante la inhalación. De hecho, la superficie de las partículas vehículo no es lisa, sino que tiene asperezas y grietas, que son sitios de elevada energía en los que preferiblemente se atraen partículas activas y se adhieren de manera más fuerte. Además, las mezclas ordenadas compuestas por ingredientes activos con poca fuerza también podrían afrontar problemas de uniformidad de distribución y por lo tanto de dosis de medida precisas. Por otra parte, los gránulos suaves pueden alcanzar una coherencia interna tan elevada que comprometa su descomposición en las partículas pequeñas durante la inhalación; tal inconveniente podría considerarse como una etapa particularmente crucial cuando se usan inhaladores de polvo seco de alta resistencia. Con dichos inhaladores, se dispone, de hecho, de menos energía para descomponer los gránulos en las partículas pequeñas principales del ingrediente activo. Los gránulos suaves también pueden afrontar algunos problemas de tratamiento durante el llenado y uso de los inhaladores. Considerando todos los problemas y desventajas explicados, sería muy ventajoso proporcionar una formulación dirigida a la liberación de ingredientes activos con poca fuerza después de la inhalación con un dispositivo DPI, preferiblemente uno con alta resistencia y que presente: i) buena uniformidad de distribución del ingrediente activo; ii) variación pequeña de dosis del fármaco (es decir, precisión adecuada de las dosis liberadas); iii) buena fluidez; iv) estabilidad física adecuada en el dispositivo antes de su uso; v) buena efectividad en lo que se refiere a la dosis y fracción de partícula fina emitidas (fracción respirable). Otra necesidad para una formulación aceptable es su vida útil adecuada. Se sabe que los compuestos químicos pueden sufrir modificaciones fisicoquímicas tales como amorfización, cuando se someten a tensiones mecánicas. A su vez, los materiales amorfos o parcialmente amorfos absorben agua en cantidades superiores a los cristalinos (Hancock y col. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 112), por lo que las formulaciones que contienen ingredientes activos, cuya estabilidad química es particularmente sensible al contenido húmedo, se beneficiarán durante su preparación del uso del tratamiento de etapa... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar una formulación en polvo para usar en un inhalador de polvo seco que comprende: i) una fracción de partículas finas formada por una mezcla compuesta por el 90% al 99% en peso de partículas de un excipiente fisiológicamente aceptable y del 1% al 10% en peso de estearato de magnesio, teniendo la mezcla un tamaño de partícula medio inferior a 35 µm; ii) una fracción de partículas gruesas formada por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 175 µm, y siendo la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso; y iii) uno o más ingredientes activos en forma micronizada seleccionados de budesonida y sus epímeros, un ß2-agonista de acción prolongada seleccionado de formoterol, TA 2005, estereoisómeros y sales de los mismos y combinaciones de dicho ß2-agonista con un corticosteroide seleccionado de budesonida, el epímero 22R de budesonida o dipropionato de beclometasona; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: a) co-micronizar las partículas de excipiente y las partículas de estearato de magnesio, de forma que se reduzca su tamaño de partícula por debajo de 35 µm y al mismo tiempo hacer que las partículas de estearato de magnesio recubran parcialmente la superficie de las partículas de excipiente; b) esferonizar mezclando la mezcla resultante con las partículas de vehículo gruesas de forma que las partículas de la mezcla se adhieran a la superficie de las partículas de vehículo gruesas; c) añadir mezclando las partículas activas a las partículas esferonizadas. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de co-micronización se lleva a cabo por molienda. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la molienda se realiza utilizando un molino de chorro. 4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la fracción de partículas finas i) tiene un tamaño de partícula medio de menos de 15 µm. 5. Un procedimiento para preparar una formulación en polvo para su uso en un inhalador de polvo seco que comprende: i) una fracción de partículas finas constituida por una mezcla compuesta por de un 90 a un 99 por ciento en peso de partículas de un excipiente fisiológicamente aceptable y de un 1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio, teniendo la mezcla un tamaño de partícula de menos de 35 µm; ii) una fracción de partículas gruesas constituida por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 175 µm, estando la relación entre las partículas finas y las partículas de vehículo gruesas entre un 5:95 y un 30:70 por ciento en peso; y iii) uno o más ingredientes activos en forma micronizada seleccionados de budesonida y sus epímeros, un ß2-agonista de acción prolongada seleccionado de formoterol, TA 2005, sus esteroisómeros y sus sales y combinaciones de dicho ß2-agonista con un corticosterol seleccionado de budesonida, el epímero 22R de la budesonida o dipropiionaro de beclometasona; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: a) mezclar las partículas de excipiente en forma micronizada y las partículas de estearato de magnesio de forma que las partículas de estearato de magnesio recubran parcialmente la superficie de las partículas de esxcipiente; b) esferonizar mezclando la mezcla resultante con las partículas de vehículo gruesas de formas que las partículas de mezcla se adhieran a la superficie de las partículas de vehísulo gruesas; y c) añadir mezclando las partículas activas a las partículas esferonizadas. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que las partículas de excipiente tienen un tamaño de partícula menor de 35 µm. 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el tamaño de partícula es menor de 15 µm. 8. Un procedimiento para preparar una formulación en polvo para su uso en un inhalador de polvo seco que comprende: i) una fracción de partículas finas constituida por una mezcla compuesta por de un 90 a un 99 por ciento en peso de partículas de un excipiente fisiológicamente aceptable y de un 1 a un 10 por ciento en peso de estearato de magnesio, teniendo la mezcla un tamaño de partícula menor de 35 µm; 17   ii) una fracción de partículas gruesas constituida por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 175 µm, estando la relación entre las partículas finas y las partículas de vehículo gruesas entre un 5:95 y un 30:70 por ciento en peso; y iii) uno o más ingredientes activos en forma micronizada seleccionados de budesonida y sus epímeros, un ß2-agonista de acción prolongada seleccionado de formoterol, TA 2005, sus esteroisómeros y sus sales y combinaciones de dicho ß2-agonista con un corticosterol seleccionado de budesonida, el epímero 22R de la budesonida o dipropiionaro de beclometasona; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: a) co-mezclar las partículas de vehículo gruesas, las partículas de excipiente finas y las partículas de estearato de magnesio durante no menos de dos horas; y b) añadir mezclando las partículas activas a la mezcla. 18