Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC.

Composición farmacéutica que comprende:

(a) un inhibidor de la HDAC,

en la que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

y (b) arginina.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2006/001737.

Solicitante: TOPOTARGET UK LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 7200 The Quorum, Suite 14Oxford Business Park NorthOxford OX4 2JZ REINO UNIDO.

Inventor/es: BASTIN,Richard J, HUGHES,Nicholas J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K47/18 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Aminas; Amidas; Ureas; Compuestos de amonio cuaternario; Aminoácidos; Oligopéptidos que tienen hasta cinco aminoácidos.
  • A61K47/26 A61K 47/00 […] › Hidratos de carbono, p. ej. alcoholes de azúcares, amino azúcares, ácidos nucleicos, mono-, di- u oligo-sacáridos; Sus derivados, p. ej. polisorbatos, ésteres de ácidos grasos sorbitano o glicirricina.
  • A61K47/40 A61K 47/00 […] › Ciclodextrinas; Sus derivados.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

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Fragmento de la descripción:

Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC.

SOLICITUDES RELACIONADAS

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere de forma general al campo de los agentes farmacéuticos y a la farmacia, y más específicamente a composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos compuestos de ácido carbámico (por ejemplo, los que inhiben la actividad histona desacetilasa (HDAC) ) y uno o más ingredientes adicionales seleccionados entre ciclodextrina, arginina y meglumina. La presente invención se refiere asimismo al uso de tales composiciones, por ejemplo en la inhibición de la HDAC y en el tratamiento de afecciones mediadas por la HDAC.

ANTECEDENTES

Histona desacetilasa (HDAC)

En las células eucariotas, el ADN está complejado firmemente con proteínas (histonas) para formar la cromatina. Las histonas son proteínas pequeñas de carga positiva que son ricas en aminoácidos básicos (cargados positivamente a pH fisiológico) que están en contacto con los grupos fosfato (cargados negativamente a pH fisiológico) del ADN. Existen cinco clases principales de histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H4. Las secuencias de aminoácidos de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 muestran una extraordinaria conservación entre especies, mientras que la H1 varía ligeramente y, en algunos casos, está remplazada por otra histona, por ejemplo H5. Cuatro parejas de cada una de H2A, H2B, H3 y H4 juntas forman un núcleo proteico octomérico en forma de disco, alrededor del cual se enrolla el ADN (aproximadamente 140 pares de bases) para formar un nucleosoma. Los nucleosomas individuales están conectados mediante cortos tramos elásticos de ADN conector asociado a otra molécula de histona (por ejemplo, H1 o, en determinados casos, H5) para formar una estructura similar a un collar de perlas, que se organiza a su vez en una pila helicoidal, conocida como solenoide.

La mayoría de las histonas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular, y las histonas recién sintetizadas entran rápidamente en el núcleo para asociarse con el ADN. Minutos después de su síntesis, el ADN nuevo se asocia con las histonas para formar estructuras nucleosomales.

Una pequeña fracción de las histonas, más específicamente las cadenas laterales amino de las mismas, se modifica enzimáticamente mediante la adición postraduccional de grupos metilo, acetilo o fosfato, neutralizando la carga positiva de la cadena lateral o convirtiéndola en una carga negativa. Por ejemplo, los grupos lisina y arginina se pueden metilar, los grupos lisina se pueden acetilar y los grupos serina se pueden fosforilar. Para la lisina, la cadena lateral - (CH2) 4-NH2 se puede acetilar, por ejemplo, mediante una enzima acetiltransferasa para dar la amida - (CH2) 4-NHC ( = O) CH3. La metilación, acetilación y fosforilación de los extremos amino terminales de las histonas que se extienden desde el núcleo nucleosomal afectan a la estructura de la cromatina y la expresión génica. (Véase, por ejemplo, Spencer, V.A. y Davie. J.R., 1999, Gene, vol. 240 (1) , págs. 1-12) .

La acetilación y desacetilación de las histonas están asociadas a acontecimientos transcripcionales que conducen a la proliferación y/o diferenciación celular. La regulación de la función de los factores de transcripción también es mediada por acetilación. Revisiones recientes sobre la desacetilación de histonas incluyen: Kouzarides, T., 1999, "Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation", Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 9, nº 1, págs. 4048; Pazin, M.J., y col., 1997, "What's up and down with histone deacetylation and transcription?", Cell, vol. 89, nº 3, págs. 325-328.

La correlación entre el estado de acetilación de las histonas y la transcripción de genes se conoce desde hace más de 30 años (véase, por ejemplo, Howe, L., y col., 1999, Crit. Rev. Eukar y ot. Gene Expr., vol. 9 (3-4) , págs. 231-243) . En muchos organismos se han identificado ciertas enzimas, específicamente acetilasas (por ejemplo, la histona acetiltransferasa, HAT) y desacetilasas (por ejemplo, la histona desacetilasa, HDAC) , que regulan el estado de acetilación de las histonas y que se han implicado en la regulación de numerosos genes, confirmando la conexión entre la acetilación y la transcripción. Véase, por ejemplo, Davie, J.R., 1998, "Covalent modifications of histones: expression from chromatic templates", Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 8, págs. 173-178. En general, la acetilación de las histonas está correlacionada con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación de las histonas está asociada a la represión génica.

Se ha identificado un número creciente de histona desacetilasas (HDAC) , incluyendo las HDAC1 a HDAC11 (véase, por ejemplo, Ng, H.H. y Bird, A., 2000, Trends Biochem. Sci., vol. 25 (3) , págs. 121-126) . Asimismo se ha identificado una serie de histona desacetilasas de levadura e histona desacetilasas de plantas. La primera desacetilasa, la HDAC1, se identificó en 1996 (véase, por ejemplo, Tauton, J., y col., 1996, Science, vol. 272, págs. 408-411) . Seguidamente se descubrieron otras dos desacetilasas nucleares de mamíferos, la HDAC2 y HDAC3. Véanse, por ejemplo: Yang, W.M., y col., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, págs. 12845-12850; Yang, W.M., y col., 1997, J. Biol. Chem., vol. 272, págs. 28001-28007; Emiliani, S., y col., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 95, págs. 2795-2800; Grozinger y col., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 96, págs. 4868-4873; Kao y col., 2000, Genes & Dev., vol. 14, págs. 55-66; Van den Wyngaert y col., 2000, FEBS, vol. 478, págs. 77-83.

Las HDAC funcionan como parte de grandes complejos multiproteicos que están unidos al promotor y reprimen la transcripción. Para ejercer su función represora se asocian con los complejos de HDAC represores transcripcionales bien caracterizados, tales como Mad (Laherty, C.D., y col., 1997, Cell, vol. 89 (3) , págs. 349-356) , pRb (Brehm, A., y col., 1998, Nature, vol. 391, págs. 597-601) , receptores nucleares (Wong, J., y col, 1998, EMBO J., vol. 17 (2) , págs. 520-534) e YY1 (Yang, W.M., y col., 1997, J. Biol. Chem., vol. 272, págs. 28001-28007) .

El papel de la HDAC en la proliferación celular [0009] El estudio de inhibidores de las histonas desacetilasas indica que estas enzimas desempeñan un papel importante en la proliferación y diferenciación celulares. El inhibidor tricostatina A (TSA) (Yoshida, M., y col., 1990, J. Biol. Chem., vol. 265 (28) , págs. 17174-17179) provoca la detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como en la G2 (Yoshida, M., Beppu, T., 1988, Exp. Cell. Res., vol. 177, págs. 122-131) , revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de células leucémicas de Friend y otras (Yoshida, M., y col., 1990, J. Antibiot. (Tokio) , vol. 43 (9) , págs. 1101-1106) . Se ha informado de que la TSA (y SAHA) inhibe el crecimiento celular, induce la diferenciación terminal y previene la formación de tumores en ratones (Finnin y col., 1999, Nature, vol. 401, págs. 188-193) . La detención del ciclo celular producida por la TSA está correlacionada con una mayor expresión de gelsolina (Hoshikawa, Y., y col., 1994, Exp. Cell. Res., vol. 214 (1) , págs. 189-197) , una proteína reguladora de actina que está regulada por disminución en cáncer de mama maligno (Mielnicki, L.M., y col., 1999, Exp. Cell. Res., vol. 249 (1) , págs. 161-176) . Se han observado efectos similares en el ciclo y la diferenciación celulares con una serie de inhibidores de la desacetilasa (Kim y col., 1999, Oncogene, vol. 18 (15) , págs. 2461-2470) .

La clara implicación de las HDAC en el control de la proliferación y diferenciación celulares sugiere que una actividad HDAC aberrante puede tener un papel en el cáncer. La demostración directa más importante de que las desacetilasas contribuyen al desarrollo del cáncer proviene del análisis de diferentes leucemias promielocíticas agudas (LPA) . En la mayoría de los sujetos con LPA, una translocación de los cromosomas 15 y 17 (t (15;17) ) da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene la porción N-terminal del producto génico PML unida a la mayoría de los RARa (receptor de ácido retinoico) . En algunos casos, una translocación diferente (t (11;17) ) causa la fusión entre la proteína con dedos de cinc PLZF y el RARa. En ausencia de ligando, el RARa natural reprime los genes diana por fijación de complejos HDAC represores al ADN promotor. Durante la hematopoyesis normal, el ácido retinoico (AR) se une al RARa y desplaza al complejo receptor,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica que comprende:

(a) un inhibidor de la HDAC, en la que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

y (b) arginina.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: 15 (a) un inhibidor de la HDAC, en la que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente:

y 20 (b) arginina.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha arginina es arginina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de arginina.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha arginina es arginina libre.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha arginina es L

arginina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de L-arginina. 30

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha arginina es Larginina libre.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la 35 relación molar entre arginina y dicho inhibidor de la HDAC es al menos 0, 5.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la relación molar entre arginina y dicho inhibidor de la HDAC es de 0, 5 a 5.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende adicionalmente uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que es estéril y carece de pirógenos. 45

11. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es un líquido.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es un líquido acuoso.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, que comprende adicionalmente: agua para inyección, solución salina acuosa, solución glucosada acuosa, solución salina para inyección/infusión, glucosa para inyección/infusión, solución Ringer o solución Ringer lactato.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, que comprende adicionalmente: solución salina acuosa o solución glucosada acuosa.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 0, 1 a 1.000 mg/ml.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 100 a 1.000 mg/ml.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 30 a 300 mg/ml.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 0, 3 a 3.000 mM.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 100 a 1.000 mM.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 100 a 500 mM.

21. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 0, 01 a 300 mg/ml.

22. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 1, 0 a 10 mg/ml.

23. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 1, 0 a 5 mg/ml.

24. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 0, 01 a 100 mM.

25. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 3 a 30 mM.

26. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 0, 1 a 5 mM.

27. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 26, en la que dicha composición es adecuada para la administración parenteral a un paciente.

28. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 26, en la que dicha composición es adecuada para la administración a un paciente por inyección.

29. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 26, en la que dicha composición es adecuada para la administración a un paciente por infusión.

30. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor de la HDAC es:

en la que dicha composición farmacéutica es un líquido acuoso:

en la que dicha composición farmacéutica comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de -50 mg/ml.

31. Composición de acuerdo con la reivindicación 30, en la que la relación molar entre dicha arginina y dicho inhibidor de la HDAC es de 0, 8 a 4.

32. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que se compone esencialmente de: 10

(a) un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) ;

(b) L-arginina libre; y

(c) agua;

en la que dicho inhibidor de la HDAC es: 15

y en la que dicha composición farmacéutica es un líquido acuoso. 20

33. Composición de acuerdo con la reivindicación 32, en la que dicha composición farmacéutica comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de -50 mg/ml.

34. Composición de acuerdo con la reivindicación 32 ó 33, en la que la relación molar entre dicha L25 arginina y dicho inhibidor de la HDAC es de 0, 8 a 4.

35. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es un sólido.

36. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que se encuentra en forma de polvo, gránulos, comprimidos o un liofilizado.

37. Bolsa para infusión intravenosa (IV) que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 34. 35

38. Vial o ampolla que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 34.

39. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para el uso 40 en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

40. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para el uso en un procedimiento de tratamiento de una afección proliferativa.

45 41. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para el uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer.

42. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para el uso en un procedimiento de tratamiento de la psoriasis.

43. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para el uso

en un procedimiento de tratamiento de fibrosis hepática, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelar, osteoartritis, artritis reumatoide, retinopatía diabética, anemia, anemia falciforme, talasemia, malaria, tripanosomiasis, helmintiasis, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, lupus, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica o enfermedad inflamatoria intestinal.

44. Uso de:

(a) un inhibidor de la HDAC, en el que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: 15

y

(b) arginina; 20 en la producción de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

45. Uso de:

(a) un inhibidor de la HDAC, en el que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal o 25 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

y 30 (b) arginina; en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

46. Uso de:

(a) un inhibidor de la HDAC, en el que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

y (b) arginina;

en la producción de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

47. Uso de:

(a) un inhibidor de la HDAC, en el que el inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

y (b) arginina; en la producción de un medicamento para el tratamiento de fibrosis hepática, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelar, osteoartritis, artritis reumatoide, retinopatía diabética, anemia, anemia falciforme, talasemia, malaria, tripanosomiasis, helmintiasis, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, lupus, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica o enfermedad inflamatoria intestinal.

48. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la producción de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa. 20

49. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

50. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la 25 producción de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

51. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la producción de un medicamento para el tratamiento de fibrosis hepática, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelar, osteoartritis, artritis reumatoide, retinopatía diabética, anemia, anemia falciforme, talasemia, malaria, tripanosomiasis, helmintiasis, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, lupus, dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica o enfermedad inflamatoria intestinal.

52. Procedimiento para (a) inhibir la proliferación celular; (b) inhibir la progresión del ciclo celular; (c)

provocar apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de éstos in vitro, que comprende poner una célula en contacto con una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.


 

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