Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV.

Una formulación de dosificación farmacéutica sólida obtenida con prensado en briquetas o compresión entre rodillos y caracterizada por que comprende un inhibidor de DPP-IV con al menos un excipiente aglutinante de granulación en seco que es policarbófilo.

Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV Campo técnico

La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden inhibidor de DPP-IV. Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación estable de vildagliptina que tiene uniformidad en el contenido y valores de velocidad de disolución y solubilidad a los niveles deseados.

Antecedentes de la invención

La diabetes se puede presentar en función de muchos factores. En la prueba de tolerancia a la glucosa realizada, se observan niveles plasmáticos e hiperglucemia característicamente elevados después de la administración oral de glucosa. Los pacientes con diabetes de tipo 2 son portadores del riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares que incluyen, en especial, cardiopatías coronarias, parálisis, vasculopatía periférica, hipertensión, nefropatías, neuropatías y retinopatías. Por los motivos mencionados anteriormente, es vital mantener la diabetes bajo control.

La DPP-IV es una serina proteasa unida a la membrana y que se encuentra en el plasma en una forma soluble. Se encuentra en varios tejidos, incluidas células endoteliales vasculares y células del sistema inmunitario (CD26, que es un indicador de linfocitos T activos). No obstante, la inhibición específica de DPP-IV no afectó a la activación inmunitaria de CD26. Se descubrió que la activación y la proliferación de linfocitos T estaban relacionadas con DPP- 8 y DPP-9. El aumento de los niveles de GLP-1 y GIP endógenos en relación con el desarrollo de inhibidores de DPP-IV selectivos orales, proporciona la formación de un efecto antidiabético por medio de la insulina y el glucagón que depende de la glucosa fisiológica.

La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil dipeptidasa-IV (DPP-IV) desarrollado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (diabetes insulinodependiente). Al inhibir la degradación de la enzima dipeptidil dipeptidasa-IV, la vildagliptina inhibe los efectos de las hormonas incretinas, el péptido glucagonoide-1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). El nombre químico de la vildagliptina es (S)-{[(3-hidroxiadamantan-1- il)amino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo y su estructura química se muestra en la fórmula 1.

La vildagliptina se disuelve en agua y en disolventes orgánicos polares.

Está disponible comercialmente en la cantidad de dosificación de 50 mg con la marca comercial vildagliptina Galvus®. Se usa en diabetes, en particular en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

En la bibliografía de patentes existen diversas patentes relacionadas con la vildagliptina.

En la solicitud de patente W00034241 se describen la vildagliptina o su sal de adición de ácido y su uso en la diabetes y la obesidad.

Con la solicitud de patente W02006078593, se protege la DPP-IV y preferentemente la formulación que comprende vildagliptina o su sal de adición de ácido obtenida por compresión directa.

Con la solicitud de patente N.° W02006135723, se divulga una formulación que preferentemente comprende vildagliptina como agente activo con hidroxi propil metil celulosa, celulosa microcristalina yestearato de magnesio.

La saxagliptina es un inhibidor de la dipeptidil dipeptidasa-IV (DPP-IV) desarrollado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (diabetes insulinodependiente).

El nombre químico de la vildagliptina es (2S,4S,5R)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-

HO

H

Fórmula -1

azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carbonitr¡lo y su estructura química se muestra en la fórmula 2.

N

Fórmula - 2

Está disponible comercialmente en las cantidades de dosificación de 2,5 o 5 mg, con la marca comercial saxagliptina 5 ONGLYZA®. Se usa en diabetes, en particular en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

En la bibliografía de patentes existen diversas patentes relacionadas con la saxagliptina.

En la solicitud de patente US6395767 se describen la saxagliptina y su aplicación en el tratamiento.

En la solicitud de patente WO2010115974, se describe un cristal anhidro de clorhidrato de saxagliptina que contiene no más del 1,5 % en peso de agua.

Con la solicitud de patente W02005115982, se explica el procedimiento relacionado con la producción de la saxagliptina.

Con la solicitud de patente W02005117841, se explican la formulación farmacéutica de saxagliptina que contiene recubrimientos interiores y exteriores y el procedimiento para obtener esta formulación.

La sitagliptina es un inhibidor de la dipeptidil dipeptidasa-IV (DPP-IV) desarrollado para el tratamiento de la diabetes 15 de tipo 2 (diabetes insulinodependiente). Al inhibir la degradación de la enzima dipeptidil dipeptidasa-4, la sitagliptina inhibe los efectos de las hormonas incretinas, el péptido glucagonoide-1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). El nombre químico de la sitagliptina es (R)-3-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona y su estructura química se muestra en la fórmula 3.

Fórmula - 3

Está disponible comercialmente en las cantidades de dosificación de 25, 50 o 100 mg, con la marca comercial sitaglipitina Januvla®. Se usa en diabetes, en particular en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

La sitagliptina se describe en la patente US6699871. Con la patente W02005003135, se explica un cristal de fosfato 25 de sitagliptina monohidratado.

La solubilidad y la velocidad de disolución de la vildagllptlna, la sitagliptina y la saxagliptina afectan directamente a la biodisponibilidad. Por lo tanto, es muy importante aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución de los principios activos mencionados.

Otro problema relacionado con estos principios activos es el problema de estabilidad que experimentan debido a las condiciones ambientales y físicas como también es el caso de muchos otros principios activos. Los inhibidores de DPP-IV se ven muy afectados por la temperatura, el aire y las condiciones de humedad así como por los disolventes usados durante su formulación. La exposición al aire y la humedad provoca la degradación estructural de dichos principios activos y cambia sus comportamientos químicos. La estabilidad de los productos desarrollados no está al nivel deseado y su periodo de validez se acorta. Adicionalmente, estos principios activos pueden reaccionar con los excipientes usados en la etapa de desarrollo de la formulación. Esta situación forma impurezas en la formulación y provoca la incorporación de composiciones no deseadas en la formulación.

La diferencia en los tamaños de las partículas de los principios activos evita la uniformidad en los ingredientes de la formulación. Esta es una situación no deseada para el usuario.

Adicionalmente, otro problema que se experimenta en el desarrollo de la presente formulación con dichos principios activos es el problema de la fluidez, que complica la producción. Asimismo, durante la etapa del proceso de fabricación, estas sustancias se pueden adherir al troquel y a la superficie de los demás equipos usados.

En virtud de las desventajas y necesidades mencionadas, existe la necesidad de mejorar el campo técnico relacionado con las formulaciones de DPP-IV con efecto antidiabético.

Objetivo y breve descripción de la invención

La presente invención es una formulación inhibidora de DPP-IV fácilmente aplicable que elimina todos los problemas mencionados anteriormente y proporciona ventajas adicionales para el campo técnico relacionado.

En base al estado de la técnica, el objetivo principal de la Invención es proporcionar al menos una formulación estable que tenga actividad antidiabética.

Otro objetivo de la invención es obtener una formulación que tenga uniformidad en el contenido.

Otro objetivo de la invención es realizar una formulación con el grado de solubilidad y la velocidad de disolución deseados y en consecuencia, una formulación con el grado de biodisponibilidad deseado.

Otro objetivo de la invención es evitar que el principio activo se vea afectado por su disolvente al no usar ningún disolvente líquido, incluida el agua.

Otro objetivo de la invención es reducir la energía necesaria para la fabricación.

Otro objetivo de la invención es desarrollar una formulación que no presente problemas de fluidez durante la

fabricación.

Con el fin de alcanzar todos los objetivos que se mencionan anteriormente y que se pueden revelar a partir de la descripción detallada que figura a continuación, se desarrolla una formulación de dosificación sólida obtenida... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de dosificación farmacéutica sólida obtenida con prensado en briquetas o compresión entre rodillos y caracterizada por que comprende un inhibidor de DPP-IV con al menos un excipiente aglutinante de granulación en seco que es policarbófilo.

2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicha formulación no contiene disolvente líquido.

3. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicho inhibidor de DPP- IV es al menos una de las sustancias seleccionadas del grupo que contiene vildagliptina, saxagliptina y sitagliptina.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho inhibidor de DPP-IV es vildagliptina.

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que como excipiente aglutinante de granulación en seco, comprende además al menos una sustancia o una mezcla de sustancias seleccionada de entre carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroxi propil celulosa, hidroxi propil metil celulosa, etil celulosa, metil celulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, carbómero, copolímero de ácido metacrílico, copolímero de aminometacrilato, cera de abejas, mezcla de maltodextrina sólida y jarabe de maíz, almidón de maíz, gelatina hidrolizada, poli(acetato de vinilo), polivinil pirrolidona, copolímero de polivinil pirrolidona y acetato de vinilo, azúcares, jarabe de glucosa, gomas naturales (goma de regaliz, goma guar, goma de tragacanto), colágeno, agar, alginato, alginato de sodio, carrageninas, ácido hialurónico, pectina, poloxámero, poliacrilamida, poli(alcohol vinílico), hidróxido de aluminio, bentonita, laponita, alcohol cetoestearílico, poli(éteres de oxietilenalquilo), mucílago arábigo, polidextrosa, poli(óxido de etileno).

6. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el intervalo de proporción de vildagliptina y policarbófilo es de 1-100, preferentemente de 6-80 y más preferentemente de 10-50.

7. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además al menos uno o más excipientes.

8. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicho excipiente comprende al menos una de las sustancias entre diluyentes, disgregantes, deslizantes y lubricantes o una mezcla de los mismos en una cantidad adecuada.

9. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que comprende al menos una de las sustancias o una mezcla de las mismas como dicho diluyente, seleccionadas entre lactosa, almidón, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, manitol, sorbitol, sacarosa, dextrosa, dextratos, lactitol, maltodextrina, xilitol, trehalosa, fosfato de calcio dibásico anhidro y fosfato de calcio dibásico dihidratado.

10. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicho disgregante comprende al menos una de las sustancias seleccionadas entre croscarmelosa de sodio y glicolato sódico de almidón o una mezcla de los mismos en cantidades adecuadas.

11. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicho deslizante es dióxido de silicona coloidal.

12. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que como un lubricante preferentemente comprende al menos una de las sustancias seleccionadas entre polietilenglicol o estearato de magnesio o contiene una mezcla de las mismas en cantidades adecuadas.

13. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que se usa al menos una parte de dicho lubricante o mezcla de lubricantes en la fase interior de los gránulos y el resto se usa en la fase del exterior de los gránulos.

14. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el tamaño de partícula promedio (d50) de los gránulos obtenidos por compresión en briquetas o prensado entre cilindros es de entre 25 y 1250 pm, preferentemente de entre 75 y 800 pm y más preferentemente de entre 100 y 600 pm.

15. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que dicha formulación tiene forma de comprimido o cápsula.

16. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la dureza del comprimido es de 20-300 N, preferentemente de 30-250 N y más preferentemente de 50-100 N.

17. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la fuerza de compresión del procedimiento de granulación en seco es de 1-25 KN, preferentemente de 3-18 KN y más preferentemente de 5-10 KN.

18. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que consiste en,

a. 5-60 % en peso de vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

b. 0,1-30 % en peso de policarbófilo

c. 5-90 % en peso de celulosa microcristalina silicificada

d. 0,25-20 % en peso de croscarmelosa de sodio

e. 0,1-1 % en peso de dióxido de silicona coloidal

f. 0,1-3 % en peso de estearato de magnesio

19. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que consiste en,

a. 5-60 % en peso de vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

b. 0,1-30 % en peso de policarbófilo

c. 2-40 % en peso de copolímero de vinil pirrolidona y acetato de vinilo o hidroxi propil celulosa de baja viscosidad

d. 5-90 % en peso de celulosa microcristalina silicificada

e. 0,25-20 % en peso de croscarmelosa de sodio

f. 0,1-1 % en peso de dióxido de silicona coloidal

g. 0,1-3 % en peso de estearato de magnesio

20. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas siguientes:

a. mezclar vildagliptina, policarbófilo y celulosa microcristalina silicificada,

b. después granular la mezcla en un compactador de rodillos o en una prensa de preparación de briquetas y granularla por tamizado con un tamiz adecuado,

c. añadir croscarmelosa de sodio y dióxido de silicona coloidal a los gránulos obtenidos por tamizado y mezclar,

d. a continuación, añadir estearato de magnesio a esta mezcla tamizando y mezclando durante un periodo de tiempo corto,

e. conformar los comprimidos con el polvo obtenido listo para su compresión o rellenar con él una cápsula,

f. recubrir el comprimido con poli(alcohol vinílico) o con copolímero de injerto de poli(alcohol vindico) y polietilenglicol.

21. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas siguientes:

a. mezclar vildagliptina, policarbófilo, copolímero de vinil pirrolidona y acetato de vinilo o hidroxi propil celulosa de baja viscosidad y celulosa microcristalina silicificada,

b. después, granular la mezcla en el compactador de rodillos o en una prensa de preparación de briquetas y granularla por tamizado con un tamiz adecuado,

c. añadir croscarmelosa de sodio y dióxido de silicona coloidal a los gránulos obtenidos por tamizado y mezclar,

d. a continuación, añadir estearato de magnesio a esta mezcla tamizando y mezclando durante un periodo de tiempo corto,

e. conformar los comprimidos con el polvo obtenido listo para su compresión o rellenar con él una cápsula,

f. recubrir el comprimido con poli(alcohol vinílico) o con copolímero de injerto de pol¡(alcohol vinílico) y polietilenglicol.

22. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas siguientes:

a. mezclar vildagliptina, aglutinante y diluyente,

b. a continuación, añadir al menos un fragmento de estearato de magnesio en esta mezcla y mezclarlos,

c. después, granular la mezcla en el compactador de rodillos o en una prensa de preparación de briquetas y granularla por tamizado con un tamiz adecuado,

d. añadir croscarmelosa de sodio y dióxido de slllcona coloidal a los gránulos obtenidos por tamizado y mezclarlos,

e. a continuación, añadir el resto del estearato de magnesio a esta mezcla tamizando y mezclando durante un 10 periodo de tiempo corto,

f. conformar los comprimidos con el polvo obtenido listo para la compresión o rellenar con él una cápsula,

g. recubrir el comprimido con poli(alcohol vlnílico) o con copolímero de injerto de poli(alcohol vinllico) y polietilenglicol.

23. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la 15 prevención o el tratamiento de la diabetes mellltus en mamíferos y en particular en seres humanos.