Formulaciones de liberación sostenida.

Formulación farmacéutica que comprende un complejo de liberación sostenida de un péptido de menos deaminoácidos y un éster de ácido gálico purificado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/014254.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: M/S 27-4-A, AMGEN INC., ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GU, JIAN, HUA, GOLDENBERG, MERRILL, S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › del tipo con liberación prolongada o discontinua.

PDF original: ES-2400687_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones de liberación sostenida Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional estadounidense con número de serie 60/565.247, presentada el 23 de abril de 2004.

Campo de la invención La presente invención se refiere en líneas generales al campo de las formulaciones de liberación sostenida. Más específicamente, la invención describe composiciones y métodos relacionados con formular proteínas y/o péptidos con ésteres de ácido gálico purificados. En un ejemplo, el éster de ácido gálico es pentagaloilglucosa (PGG) , conociéndose el ácido gálico también como ácido 3, 4, 5-trihidroxibenzoico y en otro ejemplo el éster de ácido gálico es galato de epigalocatequina (EGCG) .

Antecedentes Para lograr el suministro continuo de la proteína o el péptido in vivo, es deseable una formulación de liberación sostenida o de suministro sostenido para evitar la necesidad de administraciones repetidas. Un enfoque de suministro de fármaco sostenido es mediante microencapsulación, en la que el principio activo está encerrado dentro de una membrana polimérica para producir micropartículas.

Se ha mostrado que puede encapsularse un agente biológicamente activo o farmacéuticamente activo dentro de un material formador de pared biocompatible, biodegradable tal como un polímero, para proporcionar liberación sostenida o retardada. En estos métodos el agente o fármaco normalmente se disuelve, dispersa o emulsiona, usando mezcladores, agitadores u otras técnicas de mezclado dinámicas, en uno o más disolventes que contienen el material formador de pared. Se elimina entonces el disolvente dando como resultado la formación de micropartículas que encapsulan el agente o fármaco. Estas micropartículas pueden entonces administrarse a un paciente.

Está bien establecida ahora la importancia de polímeros biocompatibles y/o biodegradables como vehículos para sistemas de suministro de fármaco parenteral. Sustancias biocompatibles, biodegradables y relativamente inertes tales como microesferas o películas de polilactida (PLA) o poli (lactida-co-glicolida) (PLGA) que contienen el agente activo que va a administrarse son dispositivos de liberación sostenida comúnmente utilizados (para revisión, véase M. Chasin, Biodegradable polymers for controlled drug deliver y . En: J. O. Hollinger Editor, Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers CRC, Boca Raton, FL (1995) , págs. 1-15; T. Hayashi, Biodegradable polymers for biomedical uses. Prog. Polym. Sci. 19 4 (1994) , págs. 663-700; y Harjit Tamber, Pål Johansen, Hans P. Merkle y Bruno Gander, Formulation aspects of biodegradable polymeric microspheres for antigen deliver y Advanced Drug Deliver y Reviews, volumen 57, número 3, 10 de enero de 2005, páginas 357-376) .

Sin embargo, todavía existen muchos desafíos con respecto al diseño de sistemas de suministro para agentes activos. Un requisito básico para tales sistemas de suministro es que los materiales usados sean aceptables para aplicación parenteral. Tal como se mencionó anteriormente, es deseable que los materiales usados sean biodegradables para formulaciones destinadas a la administración repetida. Otra cualidad generalmente deseable es la biocompatibilidad: los materiales deberían tolerarse bien y la biodegradación debería producir compuestos inocuos que o bien se eliminan del cuerpo o bien se incorporan al metabolismo intermedio. La lista de materiales generalmente usados para la fabricación de preparaciones parenterales es limitada y es todavía más corta para formulaciones de proteína parenterales.

Otro atributo deseable es el control suficientemente bueno de la liberación del agente activo encapsulado. Generalmente es importante mantener la concentración del agente activo dentro de una ventana eficaz durante un periodo de tiempo suficiente para lograr el efecto deseado y para evitar concentraciones excesivas, que puedan conducir a efectos secundarios o resultados perjudiciales. A menudo es difícil lograr la cinética de liberación deseada con micropartículas monolíticas ya que la fracción del agente activo liberado dentro del primer día tras la administración depende a menudo del nivel de carga del fármaco.

Aún otra característica deseable de tecnologías de suministro sostenido, particularmente cuando se aplica al suministro de macromoléculas, es que la integridad del agente activo se mantenga durante la fabricación. Esto es a menudo un desafío difícil ya que la mayoría de los fármacos de proteína y péptido dependen de una conformación tridimensional para su bioactividad y esa conformación puede comprometerse fácilmente. Por ejemplo, la mayoría de los polímeros que se usan para fabricar preparaciones parenterales de liberación controlada no son solubles en agua y en consecuencia la proteína o el péptido se expone a un disolvente orgánico en la etapa de encapsulación. Ejemplos de otras tensiones no deseadas que están asociadas con la fabricación de preparaciones de liberación controlada que pueden comprometer la integridad de cualquier agente activo particular son fuerzas de cizallamiento altas usadas para formar gotas de la disolución de polímero en una fase continua, exposición a reacciones de polimerización, temperaturas altas y valores de pH indeseablemente bajos o altos.

Otro atributo deseable de las modalidades de liberación sostenida es que la integridad del agente activo, particularmente proteínas o péptidos, se conserva dentro de las micropartículas durante la liberación. Dependiendo de la duración de liberación elegida, este periodo puede ser de desde algunos días hasta varios meses. Para sistemas de matriz de polímero convencionales formados de PLGA el microentorno ácido formado durante la biodegradación del polímero puede degradar agentes activos incorporados al mismo durante la incubación in vitro e in vivo.

La técnica anterior describe diversas composiciones de suministro sostenido y métodos para prepararlas, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.916.597; 5.019.400; 5.922.253; y 6.531.154. La liberación in vivo de agentes activos incorporados de polímeros biocompatibles y biodegradables es, en muchos casos, inicialmente alta o baja, y por tanto no uniforme a lo largo de la vida del dispositivo de suministro. Adicionalmente, la microencapsulación con polímeros tiende a proporcionar un suministro sostenido de péptidos a largo plazo que oscila entre dos semanas y nueve meses o más prolongada mientras que existe una necesidad de perfiles de suministro a más corto plazo para determinados medicamentos. Por tanto, existe la necesidad en la técnica de composiciones de liberación sostenida con perfiles de liberación inferiores a aproximadamente una semana o dos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de liberación sostenida estable compuesto por una proteína y/o un péptido y un éster de ácido gálico que permite el suministro sostenido de la proteína o el péptido in vivo tras la administración del complejo. Por consiguiente, el complejo de la invención puede permitir el suministro continuo de un péptido farmacéuticamente activo a un sujeto durante periodos de tiempo inferiores a aproximadamente una o dos semanas.

El complejo de la invención se forma combinando una proteína o un péptido y un éster de ácido gálico en condiciones tales que se forma un complejo. En una realización preferida, el complejo es una sal del éster de ácido gálico y proteína o péptido. El complejo es normalmente poco soluble en agua y puede purificarse a partir de diversas disoluciones acuosas. Como el complejo está en forma de un sólido (por ejemplo, una pasta, gránulos, un polvo o un liofilizado) , el complejo puede prepararse para la administración a un sujeto como suspensión líquida estable o dispersión semisólida.

En una realización de la invención, el grupo adecuado para su uso en la formación de un complejo con un péptido o una proteína es un éster de ácido gálico. Preferiblemente, el propio éster está formado por un enlace del grupo ácido de ácido gálico a un resto de alcohol en otro compuesto tal como un azúcar. En una realización particular, el éster de ácido gálico es pentagaloilglucosa (PGG) , conociéndose el ácido gálico también como ácido 3, 4, 5-trihidroxibenzoico. En otra realización, el éster de ácido gálico es galato de epigalocatequina (EGCG) .

Descripción detallada La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un complejo de liberación sostenida compuesto por una proteína o un péptido y un éster de ácido gálico, a métodos de preparación de tales composiciones y a métodos de uso de tales composiciones.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Formulación farmacéutica que comprende un complejo de liberación sostenida de un péptido de menos de 20 aminoácidos y un éster de ácido gálico purificado.

2. Formulación según la reivindicación 1, en la que el complejo es una sal del péptido y el éster de ácido gálico.

3. Formulación según la reivindicación 1, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable o ambos.

4. Formulación según la reivindicación 1, en la que el éster de ácido gálico se selecciona del grupo que consiste en pentagaloilglucosa (PGG) y galato de epigalocatequina (EGCG) .

5. Formulación según la reivindicación 4, en la que el complejo es una sal del péptido y PGG, y la sal tiene una duración de liberación en un animal inferior a una semana o de una semana.

6. Formulación según la reivindicación 5, en la que el complejo es una sal del péptido y PGG, y la sal tiene una duración de liberación en un animal inferior a 4 días.

7. Formulación según la reivindicación 4, en la que el complejo es una sal del péptido y PGG, y la sal tiene una duración de liberación en un animal de hasta dos semanas.

8. Formulación según la reivindicación 4, en la que el éster de ácido gálico purificado es galato de epigalocatequina (EGCG) .

9. Formulación según la reivindicación 1, en la que el péptido en el complejo está en exceso con respecto al éster de ácido gálico purificado en peso/peso.

10. Formulación según la reivindicación 1, en la que dicho péptido es un antagonista de péptido B1.

11. Formulación según la reivindicación 10, en la que dicho péptido se selecciona de i) DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg; y ii) Acetil Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg en la que DOrn es el isómero D de ornitina, Hyp es trans-4-hidroxi-prolina, Dtic es el isómero D de ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3carboxílico y Cpg es ciclopentilglicina.

12. Método de preparación de una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende combinar un péptido de menos de 20 aminoácidos con un éster de ácido gálico purificado seleccionado de PGG y EGCG, en condiciones tales que se forma un complejo del péptido y el éster de ácido gálico purificado a un pH de desde 6, 0 hasta 9, 0, y preparar una formulación farmacéutica que comprende el complejo.

13. Método según la reivindicación 12, en el que se combinan una disolución del péptido y una disolución del éster de ácido gálico y el complejo precipita de la disolución combinada.

14. Composición de liberación sostenida que comprende un complejo purificado de un péptido de menos de 20 aminoácidos y un éster de ácido gálico purificado, en la que dicho péptido es un antagonista de péptido B1.

15. Composición según la reivindicación 14, en la que el complejo es una sal del péptido y el éster de ácido gálico.

16. Composición según la reivindicación 14, en la que el éster de ácido gálico se selecciona del grupo que consiste en pentagaloilglucosa (PGG) y galato de epigalocatequina (EGCG) .

17. Composición según la reivindicación 14, en la que dicho péptido se selecciona de i) DOrn Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg; y ii) Acetil Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser Dtic Cpg en la que DOrn es el isómero D de ornitina, Hyp es trans-4-hidroxi-prolina, Dtic es el isómero D de ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3carboxílico y Cpg es ciclopentilglicina.

18. Método de preparación de una composición de liberación sostenida que comprende las etapas de mezclar un péptido antagonista de péptido B1 de menos de 20 aminoácidos con un éster de ácido gálico purificado seleccionado y aislar el precipitado.

19. Método según la reivindicación 18, en el que el precipitado se forma a un pH de desde 6, 5 hasta 8, 6.

20. Método según la reivindicación 18, en el que el éster de ácido gálico es PGG o EGCG.

21. Composición según la reivindicación 14, en la que el péptido en el complejo está en exceso con respecto al éster de ácido gálico purificado en peso/peso.

22. Composición que comprende un complejo purificado de una proteína y un éster de ácido gálico purificado, en la que la proteína es una inmunoglobulina o parte de la misma o es un anticuerpo quimérico o fragmento del mismo.

23. Método de preparación de un complejo purificado que comprende las etapas de mezclar una proteína con un éster de ácido gálico purificado y aislar el precipitado, en el que la proteína es una inmunoglobulina o parte de la misma o es un anticuerpo quimérico o fragmento del mismo.


 

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