Formulación tópica para úlceras del pie diabético.

Una formulación tópica en gel para el tratamiento de heridas crónicas que comprende:

a. de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de clorhidrato de metil-3-[4-(2-hidroxi-3-isopropilamino)propoxi] fenilpropionato (clorhidrato de Esmolol);

b. de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% de poloxámero 338;

c. de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.3% de cloruro de benzalconio al 50%;

d. de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.3% de acetato sódico trihidrato;

e. de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 0.07% de ácido acético glacial;

f. de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 0.08% de ácido clorhídrico concentrado;

g. de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de agua purificada; y

en donde la formulación tiene un pH entre 4.0 a 6.0 y tiene propiedad termoreversible y se empaca en un contenedor adecuado.

Formulación tópica para úlceras del pie diabético

Campo de la invención Esta invención se refiere a una nueva formulación tópica en gel del fármaco clorhidrato de Esmolol para el tratamiento de heridas crónicas tales como heridas de diabéticos, herida por quemaduras, úlceras venosas y úlceras por presión.

Antecedentes de la invención Las heridas crónicas son heridas no curativas que no siguen la fisiopatología de las heridas comunes. Las heridas crónicas están normalmente atrapadas en una de las fases de la cicatrización de la herida, por lo general en la fase inflamatoria. Las heridas crónicas causan significativa carga física, emocional y financiera para los pacientes. Las heridas crónicas pueden incluir úlceras crónicas, úlceras venosas, úlceras diabéticas, úlceras por presión y úlceras por quemaduras.

Los problemas del pie diabético se encuentran entre las complicaciones más graves y costosas de la diabetes. La prevalencia ascendente de la diabetes en todo el mundo ha traído consigo un aumento en el número de amputaciones de miembros inferiores realizadas como resultado de la enfermedad. Los informes epidemiológicos indican que cada año se realizan más de un millón de amputaciones en personas con diabetes. Esto equivale a que en algún lugar del mundo cada 30 segundos se pierde una pierna por diabetes.

La mayoría de estas amputaciones son precedidas por las úlceras del pie diabético (DFU) . Sólo dos tercios de las úlceras eventualmente se curarán y el resto podrán resultar en algún tipo de amputación. El tiempo medio de cicatrización de una úlcera es aproximadamente seis meses. Tanto las úlceras como amputaciones tienen un enorme impacto en la vida de las personas, que conducen frecuentemente a la independencia reducida, aislamiento social y estrés psicológico. El pie diabético es además un problema económico importante, particularmente si la amputación resulta en hospitalización prolongada, rehabilitación, y una necesidad aumentada de atención en el hogar y servicios sociales. En ausencia de terapias eficaces y asequibles, el estándar actual de cuidado para el DFU es el apósito, manteniendo la herida limpia y libre de carga. El único tratamiento aprobado disponible para DFU es el factor de crecimiento derivado de las plaquetas en forma de gel tópico, Regranex®. Así, se limitan las opciones de tratamiento para DFU.

Se cree que las úlceras venosas (o úlceras varicosas) son heridas que se producen debido a un funcionamiento inapropiado de las válvulas en las venas generalmente de las piernas. Son la causa principal de heridas crónicas, que ocurren en 70% a 90% de los casos de heridas crónicas (Sny der R.J., Clin. Dermatol. 2005, 23: 388-95) . Se estima que las úlceras por estasis venoso afectan 500-600, 000 personas en los Estados Unidos cada año y es por mucho el tipo más común observado de úlceras de pierna. Este tipo de úlcera es responsable de la pérdida de 2 millones de días de trabajo e incurre en costos de tratamiento próximos a $3 billones de dólares por año en los Estados Unidos. Aunque la terapia de compresión ha sido el estándar de oro del tratamiento de las úlceras por estasis venosa, existen algunos individuos, que no pueden tolerar la compresión sobre la úlcera, ya que el dolor es demasiado grande. En los últimos años un fármaco llamado pentoxifilina (Trental) se ha usado con una cantidad razonable de éxito.

Las úlceras por presión (PUs) , conocidas además como úlceras por decúbito, úlceras de cama o úlceras por presión, se inducen patomecánicamente y patofisiológicamente por lesiones por isquemia-reperfusión como resultado principalmente de la presión continua (Salcido y otros, J Spinal Cord Med. 2007;30:107-116) . Un estimado de 1.3 a 3 millones de pacientes en los Estados Unidos tienen úlceras por presión (PUs) , la incidencia es mayor en pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos que están hospitalizados o se encuentran en centros de atención a largo plazo. El envejecimiento aumenta el riesgo, en parte debido a la grasa subcutánea reducida y flujo sanguíneo capilar disminuido. La inmovilidad y comorbilidades aumentan el riesgo más aun. Se estima que los costos anuales directamente relacionados con el tratamiento de PU en un año son de $3.5 a $7.0 billones (Kuhn BA y Coulter SJ., Nurs Econ. 1992, 10:353-9) . La prevalencia de PUs se estima en 3% a 10 % de todos los pacientes hospitalizados y de 20% a 32% de todos los pacientes ancianos hospitalizados con discapacidad a largo plazo (Kosiak M., Arch Phys Med Rehabil. 1959;40 (2) :62-69) .

Las heridas por quemaduras pueden causarse por varios factores como el calor, la luz solar, la electricidad, los productos químicos, etc. Las profundidades de la quemadura se describen ya sea como superficial, superficial de espesor parcial, profunda de espesor parcial, o de espesor total. Aproximadamente 0.5 millones de casos de lesiones por quemaduras se reportan cada año en los Estados Unidos (http://www.ameribum.org/resources_factsheet.php) . Las lesiones por quemaduras son responsables de aproximadamente 3, 000-5, 000 muertes por año en los Estados Unidos. La incidencia mundial de las lesiones relacionadas con fuego en el 2004 se estimó en 1.1 por 100, 000 personas, con la tasa más alta en el sudeste asiático y la más baja en las Américas.

El tratamiento tópico para las heridas o úlceras es más fácil de aplicar y tiene menos efectos secundarios en comparación con otras vías de administración. Además, los fármacos tópicos que tienen media vida más corta presentan un mejor perfil de seguridad que otros.

El clorhidrato de Esmolol es un bloqueador del receptor beta-1-adrenérgico de acción corta que se usa para el tratamiento o profilaxis de trastornos cardíacos en mamíferos. El clorhidrato de Esmolol posee la actividad selectiva de bloqueo beta-1-adrenérgico, sin embargo, en alta concentración bloquea además al receptor beta-2-adrenérgico. A diferencia de los compuestos betabloqueadores convencionales, el clorhidrato de Esmolol contiene un grupo éster que conduce a su corta media vida única de nueve minutos.

La presencia de grupo éster en Esmolol lo hace propenso a la degradación debido a la hidrólisis. Esta propiedad del Esmolol representa el reto significativo en la generación de su formulación estable. Se encontró que el clorhidrato de Esmolol es estable alrededor de un pH de entre aproximadamente 4 y 6, y este normalmente se logra mediante la adición de tampones a la solución de Esmolol. Se informaron varias formulaciones de clorhidrato de Esmolol para la administración parenteral (US4857552, WO02/076446, US5017609, US6528450, US6310094, WO20908/147715) . Se informó una formulación tópica de clorhidrato de Esmolol (WO 2008/093356) . La presente invención proporciona una formulación dérmica tópica que es un gel polimérico termo-reversible adherente al tejido adecuado para la aplicación en las heridas crónicas.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a una nueva formulación tópica en gel, como se define en la reivindicación 1, así como un método para producir esta composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de heridas crónicas, más específicamente, las úlceras del pie diabético, como se define en la reivindicación 6. La formulación tópica puede comprender el ingrediente farmacéutico activo (API) clorhidrato de metil-3-[4- (2-hidroxi-3-isopropilamino) propoxi] fenil propionato (clorhidrato de Esmolol) , poloxámero 338, agua purificada, tampones tales como tampón de acetato, ácido clorhídrico para el ajuste del pH y un antimicrobiano de cloruro de benzalconio al 50%.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con esta descripción detallada, se aplican las siguientes abreviaturas y definiciones. Cabe señalar que tal como se usan en la presente, las formas singulares quot;unquot;, quot;unoquot;, quot;unaquot;, y quot;el/laquot; incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a quot;la dosisquot; incluye la referencia a una o más dosis y equivalentes de ésta conocidos por los expertos en la técnica.

Por el término quot;sujetoquot; o quot;pacientequot;, como se usa en la presente, se entiende que incluye un mamífero. El mamífero puede ser un canino, felino, primate, bovino, ovino, porcino, camélido, caprino, roedor, o de equino. Preferentemente el mamífero es un humano.

Las expresiones quot;portador farmacéuticamente aceptablequot; y quot;excipiente farmacéuticamente aceptablequot; se refieren a cualquier compuesto o compuestos que se usa (n) en la formación de una parte de la formulación que se destina a actuar simplemente como un portador. El portador... [Seguir leyendo]

1. Una formulación tópica en gel para el tratamiento de heridas crónicas que comprende:

a. de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de clorhidrato de metil-3-[4- (2-hidroxi-3isopropilamino) propoxi] fenilpropionato (clorhidrato de Esmolol) ;

b. de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% de poloxámero 338;

c. de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.3% de cloruro de benzalconio al 50%;

d. de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.3% de acetato sódico trihidrato;

e. de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 0.07% de ácido acético glacial;

f. de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 0.08% de ácido clorhídrico concentrado;

g. de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de agua purificada; y

en donde la formulación tiene un pH entre 4.0 a 6.0 y tiene propiedad termoreversible y se empaca en un contenedor adecuado 2. La formulación de la reivindicación 1, que comprende:

a. 14% de clorhidrato de Esmolol;

b. 0.26% de cloruro de benzalconio al 50%;

c. 30.0% de poloxámero 338;

d. 0.0546% de ácido acético glacial;

e. 0.28% de acetato sódico trihidrato;

f. 0.0552% de ácido clorhídrico; y

g. 55.3502% de agua.

3. La formulación de la reivindicación 1, que comprende:

a. 20% de clorhidrato de Esmolol;

b. 0.26% de cloruro de benzalconio al 50%;

c. 30.0% de poloxámero 338;

d. 0.0546% de ácido acético glacial;

e. 0.28% de acetato sódico trihidrato;

f. 0.0238% de ácido clorhídrico; y

4. La formulación de la reivindicación 1, en donde las heridas crónicas se seleccionan del grupo que consiste de las úlceras del pie diabético, úlceras venosas, úlceras por presión y heridas por quemaduras.

5. La formulación de la reivindicación 1, en donde el contenedor adecuado es un tubo, botella o dispositivo de atomización.

6. El método de preparación de una formulación tópica en gel clara y termoreversible como reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para el tratamiento de heridas crónicas que comprende las etapas de:

1) añadir la solución de cloruro de benzalconio (50 %) a la cantidad requerida de agua en el recipiente de mezcla con agitación para formar la parte I; 2) añadir el acetato sódico trihidrato a la parte I en el recipiente de mezcla con agitación hasta que se disuelva completamente para formar parte II; 3) añadir el ácido acético glacial a la parte II en el recipiente de mezcla con agitación para formar la parte III; 4) añadir el ácido clorhídrico a la parte III en el recipiente de mezcla con agitación para formar la parte IV; 5) dejar enfriar la solución de la parte IV a aproximadamente 8-10°C y añadir el poloxámero 338 con agitación y continuar agitando para formar una solución uniforme que forma la parte V; 6) añadir el clorhidrato de Esmolol a la parte V en el recipiente de mezcla con agitación, y continuar agitando hasta que se disuelva completamente y se forma una solución uniforme y homogénea.